【技术实现步骤摘要】
一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
本申请涉及药物中间体制备
，更具体地说，它涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
技术介绍
2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate)中的关键中间体。目前，已有较多关于2,4,5-三氟苯乙的制备工艺被公开。然而，在一些相关技术中，先以2,4,5-三氟硝基苯与丙二酸二乙酯为原料，缩合制备获得2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯，再进行水解、酸化、脱羧、硝基还原反应，最后进行氨基的重氮化氟化反应。然而，上述相关技术中，采用的初始原料2,4,5-三氟硝基苯价格较高，易导致2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本偏高。在另一些相关技术中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂作为原料进行反应，得到2,4,5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂下进行氰化反应，得到2,4,5-三氟苄氰，再在酸性或碱性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。上述相关技术中，前两个步骤得到的2,4,5-三氟苄...
【技术保护点】
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；/n步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；/n步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；/n步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；/n步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；/n步骤六，将步骤五中获得...
【技术特征摘要】
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；
步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；
步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；
步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；
步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；
步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；
步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；
步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；
步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；
步骤二中，第二中间体为4,5-二氟-2-甲基苯胺、2,4-二氟-5-甲基苯胺、2,5-二氟-4-甲基苯胺中的一种；
步骤三中，氟化试剂包括氟硼酸水溶液、氟化氢吡啶溶液中的任意一种。
2.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2～5)，氟化钾与原料的摩尔比为(2.1～3.5):1，反应温度为180℃，保温反应10h，获得第一中间体；
原料为2,4-二氯-5-硝基甲苯；
第一中间体为2,4-二氟-5-硝基甲苯。
3.根据权利要求1的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤一中，原料与环丁砜的重量比为1:(2～5)；
在120-180℃的条件下，先加入与原料的摩尔比为(2～2.5):1的氟化钾，反应10h后升温至220-230℃；
再补加与原料的摩尔比＝(1～1.5):1的氟化钾，保温，反应2h，获得第一中间体；原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯或2,5-二氯-4-硝基甲苯；
第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯或2,5-二氟-4-硝基甲苯。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：张凌霄，蔡刚华，
申请(专利权)人：杭州臻挚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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