邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法技术

本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，其中邻位氨基三氟苯乙酮的制备包括氨基保护、三氟乙酰基化和脱保护三个步骤，整体反应条件温和，产率较高，适用于大规模生产。另外，在上述制备的基础上，通过氨基重氮化后取代，进一步值得邻位氨基三氟苯乙酮的衍生物，具有较好的工业运用前景。较好的工业运用前景。

【技术实现步骤摘要】
邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法


[0001]本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]三氟苯乙酮化合物及其邻位氨基衍生物是一种重要的医药中间体。通过在三氟乙酰基的邻位设置氨基取代，可以在苯环上在三氟乙酰基的邻位修饰不同的基团，进而取得不同的效果。
[0003]目前，对于邻位氨基取代的三氟苯乙酮及其衍生物，暂无一种良好的适用于工业化的生产进程。一般情况下，会以苯环取代的三氟苯乙酮为原料，通过硝基化再还原，得到邻位氨基的三氟苯乙酮，其反应通式如下：在上述反应中，首先对于硝基化位点和硝基化的程度难以控制，会收到苯环上取代基的影响，进而影响反应的产率，且后续产品不易分离。另外上述原料在工业上不易得。因此，该通路在工业上运用较为困难。

技术实现思路

[0004]为了提供一种适用于工业化生产的3，4，5
‑
三卤三氟苯乙酮化合物及其邻位氨基衍生物的制备方法，本申请提供邻位氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。
[0005]首先，本申请提供了邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：S1、以化合物Ⅰ为原料，在碱Ⅰ的作用下，以酰氯对氨基进行保护，得到化合物Ⅱ，反应如式Ⅰ所示；S2、在正丁基锂作用下，使化合物Ⅱ与三氟乙酰基化合物进行酰基化反应，得到化合物Ⅲ，反应式如式Ⅱ所示；
S3、对化合物Ⅲ进行水解，脱除氨基上的保护基团，得到化合物Ⅳ，具体反应如式Ⅲ所示；其中，R1、R2和R3可以独立地从
‑/>Cl、
‑
F、
‑
CF3和
‑
H中选取，且R1、R2和R3中至少有一个不是
‑
F或
‑
CF3，R1、R2和R3中至多有一个为
‑
H，酰氯可以为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯中的任意一种。
[0006]在上述技术方案中，以化合物Ⅰ为原料，通过氨基保护、酰基化、托保护的方式，最终制备得到邻位氨基的三氟苯乙酮化合物。
[0007]在上述反应中，各步骤反应均有较好的产率，原料成本较低，反应整体容易进行，且产生的三废较少，适用于工业化生产的进程。
[0008]其中，当R1和R3为氯，R2为F时，化合物Ⅰ可以通过如下反应得到：在该反应中，起始物料，2，6
‑
二氯氟苯是生产2,4
‑
二氯氟苯的副产物，2,4
‑
二氯氟苯是生产2,4
‑
二氯
‑5‑
氟苯乙酮或2,4
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二氯
‑5‑
氟苯甲酰氯的前驱体，被广泛地运用于环丙沙星，加替沙星，左氧氟沙星，诺氟沙星等喹诺酮类抗菌素，总产能超过2万吨/年，其从副产物2，6
‑
二氯氟苯用途较小，大量库存有较大的安全风险，也增加了环境成本，采用上述方案可以有效消耗过剩的物料，具有较好的经济价值。
[0009]可选的，在步骤S1中，配置含有化合物Ⅰ和碱Ⅰ的溶液，在20～60min内，将酰氯分批加入，随后充分反应，并后处理，得到化合物Ⅱ；在酰氯加入的过程中，控制体系的温度低于5℃，所述化合物Ⅰ与酰氯的物质的量之比为1∶(1～1.1)。
[0010]在上述技术方案中，将酰氯分批加入到其中，控制反应在较低的温度下进行，不易发生重排反应，也不易引起副反应，使得步骤S1具有较好的产率和纯度。
[0011]由于在步骤S1中，最终产物水溶性较差，因此反应结束后，可以通过用水或含有体积分数不超过20％的甲醇水溶液进行冲洗，可以将原料除去，完成提纯的步骤。
[0012]可选的，在步骤S1中，在酰氯加入到体系中后，升温至15～30℃进行反应。
[0013]反应过程基本在室温下进行，能源消耗较少，且反应速率也较快，基本无副产物产生，具有较好的经济效应。
[0014]可选的，在步骤S1中，所述碱Ⅰ为氢氧化钠或氢氧化钾，在配置含有化合物Ⅰ和碱Ⅰ的溶液的过程中，将碱Ⅰ溶解于水中，将化合物Ⅰ溶解于乙醚中，再将上述两个体系混合。
[0015]在上述反应中，以乙醚和水作为混合体系，用氢氧化钠催化进行反应，过程中产生的副产物较少，且通过萃取即可完成除杂过程，有助于工业生产进一步减少工序，降低成本。
[0016]可选的，在步骤S2中，在反应过程中，加入TMEDA进行催化，TMEDA的物质的量为化合物Ⅱ的物质的量的1～1.1倍。
[0017]在上述技术方案中，TMEDA对锂离子有特殊的亲和性，可使丁基锂解聚，活性增加。
[0018]可选的，步骤S2具体如下：将化合物Ⅱ溶解于溶剂Ⅱ中，加入TMEDA后，将体系降低至小于0℃，得到混合体系Ⅰ；将正丁基锂溶解于溶剂Ⅲ形成的溶液Ⅰ在1～3h内均匀加入到混合体系Ⅰ中，加入的过程中控制温度为0～5℃，得到混合体系Ⅱ，随后将混合体系Ⅱ先在0～5℃反应完全，随后降温至不高于
‑
10℃，加入三氟乙酰化合物进行反应，继续充分反应后得到混合体系Ⅲ。
[0019]在上述技术方案中，反应整体在较低的温度下进行，副产物较少且产率较高，正丁基锂不易产生危险，有助于提高安全性能。溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ可以独立地选用四氢呋喃、乙醚、环己烷、正己烷中的任意一种。化合物Ⅱ在溶剂Ⅱ中的浓度一般在0.1～1M范围内不等，也可以根据实际工艺进行调整，以化合物Ⅱ可以完全溶解为宜。
[0020]可选的，在步骤S2中，化合物Ⅱ、正丁基锂和三氟乙酰化合物的物质的量之比为1∶(2～5)∶(1.1～2)，所述三氟乙酰化合物为三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸丙酯、三氟乙酸异丙酯、三氟乙酸叔丁酯中的一种。
[0021]选用三氟乙酸酯类进行反应，首先生成的醇类产物对后续反应没有影响，可以直接在体系中继续反应，最后再进行分离，减少了分离步骤。同时反应过程较为温和可控，反应速率既不会过快也不会过慢，因此有助于提高最终产物的产率。
[0022]可选的，在步骤S3中，直接取含有化合物Ⅲ的混合体系Ⅲ，控制温度不高于10℃并对反应进行淬灭后，通过溶剂Ⅱ稀释至混合体系Ⅲ体积的两倍以上，随后加入酸Ⅰ的水溶液进行水解反应，水解反应温度为60～90℃，反应结束后用碱Ⅲ中和后，进一步分离得到化合物Ⅳ。
[0023]上述技术方案中，混合体系Ⅲ不进行分离，初步淬灭后直接进行下一步反应，有助于简化工艺流程，提高经济效应。在反应中淬灭可以通过一些容易分离的无机酸(如盐酸)进行，使残留的叔丁基锂无害化。在淬灭后，水解反应先稀释，再在酸性条件下进行，整体有助于减少副反应的发生，使反应条件更加温和，不易因剧烈反应而发生飞温现象，提高生产过程的安全性。
[0024]反应结束后，可以通过色谱柱分离的方式，对其中改的各组分进行分离，除去未脱除保护的组分，也可以通过精馏等其他任何可分离的方式进行分离。
[0025]可选的，酸Ⅰ为盐酸，碱Ⅲ为碳酸氢钠。
[0026]在上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、以化合物Ⅰ为原料，在碱Ⅰ的作用下，以酰氯对氨基进行保护，得到化合物Ⅱ，反应如式Ⅰ所示；S2、在正丁基锂作用下，使化合物Ⅱ与三氟乙酰基化合物进行酰基化反应，得到化合物Ⅲ，反应式如式Ⅱ所示；S3、对化合物Ⅲ进行水解，脱除氨基上的保护基团，得到化合物Ⅳ，具体反应如式Ⅲ所示；其中，R1、R2和R3可以独立地从
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Cl、
‑
F、
‑
CF3和
‑
H中选取，且R1、R2和R3中至少有一个不是
‑
F或
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CF3，R1、R2和R3中至多有一个为
‑
H，酰氯可以为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯中的任意一种。2.根据权利要求1所述的邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，配置含有化合物Ⅰ和碱Ⅰ的溶液，在20～60min内，将酰氯分批加入，随后充分反应，并后处理，得到化合物Ⅱ；在酰氯加入的过程中，控制体系的温度低于5℃，所述化合物Ⅰ与酰氯的物质的量之比为1∶(1～1.1)。3.根据权利要求2所述的邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，
在酰氯加入到体系中后，升温至15～30℃进行反应。4.根据权利要求2所述的邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述碱Ⅰ为氢氧化钠或氢氧化钾，在配置含有化合物Ⅰ和碱Ⅰ的溶液的过程中，先将碱Ⅰ溶解于水中，将化合物Ⅰ溶解于乙醚中，再将上述两个体系混合。5.根据权利要求1所述的一种邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，在反应过程中，加入TMEDA进行催化，TMEDA的物质的量为化合物Ⅱ的物质的量的1～1.1倍。6.根据权利要求5所述的邻位氨基三氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S2具体如下：将化合物Ⅱ溶解于溶剂Ⅱ中，加入TMEDA后，将体系降低至小...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凌霄，蔡刚华，
申请(专利权)人：杭州臻挚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：