一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，所述方法的具体步骤为：(1)以咖啡酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物III；(2)化合物III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合反应，得到化合物V；(3)化合物V经过水合肼处理，得到化合物I，即所述咖啡酰多巴胺。本发明专利技术合成方法具有高效高收率的优点，且适合大规模工业化生产。且适合大规模工业化生产。且适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，尤其是涉及一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法。

技术介绍

[0002]咖啡酰多巴胺对体外前列腺素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，并且体现出一定的抗氧化作用，因此受到广泛研究。目前已报道的主要合成方法大致如下：1，直接用咖啡酸和多巴胺在缩合剂作用下发生缩合反应，但由于咖啡酸和多巴胺分子结构上都具有多个酚羟基，也会或多或少的参与到缩合反应中，所以导致产品复杂，副产物较多，纯化困难，收率不高，不利于放大生产。2，对咖啡酸和多巴胺分子结构中的酚羟基进行保护后，再进行缩合，这种合成策略解决了直接缩合副产物多的问题，但是不论是烷基保护基或者是硅烷类保护基，又会出现保护基不容易脱去，或者保护基在反应过程中不稳定的情况，此外，上保护基，缩合后又脱去保护基的过程，使得这样的合成路线效率不高，同时增加了成本。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的针对现有技术中存在的不足，本申请提供了一种高效高收率，适合大规模工业化生产的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法。
[0004]本专利技术所采用的技术方案如下：
[0005]一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，所述方法按照如下路线进行：
[0006][0007]具体步骤为：
[0008](1)以咖啡酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物III；
[0009](2)化合物III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合反应，得到化合物V；
[0010](3)化合物V经过水合肼处理，得到化合物I，即所述咖啡酰多巴胺。
[0011]步骤(1)中，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.1
‑
3.3:3.3
‑
3.5。
[0012]优选地，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.2:3.4。
[0013]步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0
‑
10℃，时间为1
‑
2h；
[0014]优选地，反应温度为5℃，时间为1h。
[0015]步骤(2)中，咖啡酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1
‑
1.2:1.1
‑
1.3。
[0016]优选地，咖啡酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2。
[0017]步骤(2)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺，其体积量是盐酸多巴胺的1.5
‑
2.5倍，优选2倍。
[0018]步骤(2)中，反应温度为0
‑
10℃，时间为1
‑
2h；
[0019]优选地，反应温度为5℃，时间为1h。
[0020]步骤(3)中，水合肼的质量浓度为80％；咖啡酸与水合肼的摩尔比为1:2.5
‑
3；
[0021]优选的，咖啡酸与水合肼的摩尔比为1:2.7。
[0022]步骤(3)中，反应温度为室温，反应时间为2
‑
4h；
[0023]优选地，25℃反应2h。
[0024]本专利技术有益的技术效果在于：
[0025]本专利技术所述方法为咖啡酰多巴胺提供了一种操作简单，经济高效的可用来大规模生产的合成方法，两个中间体都不需要单独提纯，直接在反应体系中进入后一步反应，直至最终产品。碳酸酯的引入，一方面对裸露酚羟基进行了保护，避免参与到后续的缩合反应中，另一方面和羧酸形成混合酸酐，避免了使用其他昂贵且不易纯化的缩合试剂。缩合阶段通过控制温度和碱的用量，利用多巴胺结构中脂肪氨基和酚羟基的活性差别，使目标结构成为优势产物。该方法已经被运用于放大生产。
附图说明
[0026]图1为本专利技术实施例1制得咖啡酰多巴胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0027]下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。
[0028]实施例1：
[0029]一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
[0030](1)：反应釜中加入400L二氯甲烷，40kg咖啡酸(222mol)和77kg氯甲酸乙酯(710mol)，开启搅拌，降温至5℃，滴加76.3kg三乙胺(755mol)，继续反应1小时，加入250L 3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
[0031](2)：反应釜中加入93L二甲基甲酰胺，46.3kg盐酸多巴胺(244mol)和26.9kg三乙胺(266mol)，开启搅拌，降温至5℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应1小时，加入250L水，用浓盐酸调节pH＝3
‑
4，分出有机相，再用250L饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
[0032](3)：在上述反应釜中加入37.5L水合肼(599mol)和85L水，室温搅拌2小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到43kg目标产品。
[0033]所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移9.36ppm，9.13ppm，8.77ppm和8.66ppm的四个单氢峰分别对应四个酚羟基氢，化学位移8.00ppm的耦合常数较小的单氢三重峰对应了酰胺键的氮氢，化学位移7.22ppm和6.31ppm的两个耦合常数较大的单氢双重峰对应了咖啡酸片段上的两个烯氢，化学位移6.93ppm的单氢双重峰(间位远程耦合)，6.82ppm的单氢四重峰(含间位远程耦合)，6.74ppm的单氢双重峰分别对应了
了咖啡酸片段中苯环上的三个芳香氢，化学位移6.63ppm的单氢双重峰，6.60ppm的单氢双重峰(间位远程耦合)，6.46ppm的单氢四重峰(含间位远程耦合)分别对应了多巴胺片段中苯环上的三个芳香氢，化学位移3.28ppm和2.55ppm的两组双氢多重峰对应了多巴胺片段中两个相邻亚甲基。
[0034]实施例2：
[0035]一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
[0036](1)：反应瓶中加入480mL二氯甲烷，40g咖啡酸(0.222mol)和79.5g氯甲酸乙酯(0.733mol)，开启搅拌，降温至10℃，滴加78.5g三乙胺(0.777mol)，继续反应2小时，加入250mL 3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
[0037](2)：反应瓶中加入126mL二甲基甲酰胺，50.5g盐酸多巴胺(0.266mol)和29.1g三乙胺(0.289mol)，开启搅拌，降温至10℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应2小时，加入250mL水，用浓盐酸调节pH＝3
‑
4，分出有机相，再用250mL饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
[0038](3)：在上述反应瓶中加入41.6mL水合肼(0.666mol)和85mL水，室温搅拌4小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到39g目标产品。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，所述方法按照如下路线进行：具体步骤为：(1)以咖啡酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物III；(2)化合物III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合反应，得到化合物V；(3)化合物V经过水合肼处理，得到化合物I，即所述咖啡酰多巴胺。2.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.1
‑
3.3:3.3
‑
3.5。3.根据权利要求2所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.2:3.4。4.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0
‑
10℃，时间为1
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2h。5.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，咖啡酸、盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐骏，史海龙，黄斌，张正阳，
申请(专利权)人：江苏弘和药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：