一种含有瑞德西韦的固体分散体、固体剂型及制备方法技术

本发明专利技术提供一种含有瑞德西韦的固体分散体，和含有该固体分散体的固体剂型，属于药物制剂技术领域。本发明专利技术还提供上述固体分散体及固体剂型的制备方法。本发明专利技术的含有瑞德西韦的固体剂型，首先采用热熔挤出技术制备含有瑞德西韦和共聚维酮的固体分散体，然后与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成固体剂型，比如片剂。本发明专利技术提供的瑞德西韦固体剂型提高了口服固体制剂中药物的溶出度和生物利用度，有较大的临床应用价值；此外，本发明专利技术制备的瑞德西韦固体剂型质量稳定、可控，便于工业化生产。便于工业化生产。便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含有瑞德西韦的固体分散体、固体剂型及制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种含有瑞德西韦的固体分散体，以及该固体 分散体的制备方法，和含有该固体分散体的固体剂型，以及该固体剂型的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦即Remdesivir是美国制药企业吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药物，起初被计 划用来治疗埃博拉病毒，前期细胞实验与动物实验显示，其可通过抑制RNA聚合酶从而对 SARS冠状病毒和MERS冠状病毒产生良好的抗病毒活性。2018年11月，为应对埃博拉疫 情，刚果(金)在世卫组织倡议下启动了临床对照试验，测试Remdesivir、MAb114、 REGN
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EB3和Zmapp等4款新药的疗效。这场竞赛只花了9个月时间就决出胜负。由 于REGN
‑
EB3和mAb
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114的领先优势十分明显，委员会在2019年8月决定提前结束 试验，将两款药物大范围推广。瑞德西韦由此早早退出抗击埃博拉的战役。不过，在此 期间，吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用，包括冠状病毒，为此次“复出
”ꢀ
埋下了伏笔。
[0003][0004][0005]值得一提的是，瑞德西韦GS
‑
5734的原型药是GS
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441524，该药是FDA批准的兽 药，已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗，这种病很少见但致命，是由猫冠状病毒引起。 瑞德西韦目前被认为是最有可能实现抑制新冠病毒的潜在药物，在治疗新型冠状病毒肺炎 (COVID
‑
19)的最有潜力的药物之一。2020年5月7日，吉利德科学宣布，日本厚生劳动 省(MHLW)已通过特殊审批途径，批准(注射用瑞德西韦)作为SARS
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CoV
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2感 染的治疗药物；10月8日吉利德科学公布了注射用瑞德西韦三期临床数据，这些数据来自美 国国家过敏和传染病研究所(NIAID)领导的生物随机双盲安慰剂对照的3期研究，涵盖了 全球约1060例住院患者。数据显示，接受注射用瑞德西韦治疗的住院患者平均恢复时间快了 五天，而患有严重疾病的患者则快了七天，而这些重病患者占研究总数的85％。2020年10 月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的注射用瑞德西韦用于治疗新冠住 院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
[0006]瑞德西韦是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物，能抑制RNA依赖性的RNA 聚合酶(RNA
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dependent RNA
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polymerases，RdRp)，活性成分GS
‑
5734为1'
‑
氰基腺苷类 似物的氨基磷酸酯前体药，在细胞内代谢生成活性的三磷酸形式
‑
NTP。瑞德西韦作为 单磷酸前药可以通过将单磷酸输送到细胞中并有效地绕过限速第一磷酸化步骤来显著 提高母体核苷的效力。结构中苯酚和氨基酸酯掩盖了单磷酸基团的负电荷，使其能够方 便地被动渗透到细胞中。胞内酯酶(如羧基酯酶
‑
1和组织蛋白酶A)将酯分解为羧基结构， 然后继续分解为单磷酸核苷，最后被磷酸化为三磷酸核苷发挥抗病毒效果。
[0007]瑞德西韦的化学名称：(2S)
‑2‑
((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
ꢀ‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基苯氧基磷酰基)氨基)丙
酸
‑2‑
乙基丁酯，分子式 C
27
H
35
N6O8P，分子量602.58。结构式如下式I：
[0008][0009]瑞德西韦LogP为2.2，pKa为3.1，水性介质中溶解度较差。瑞德西韦目前临床使用的 剂型为冻干粉针剂或注射液，规格100mg，需静脉输注给药，起效快，适用于病情严重的危 重患者。FDA提示瑞德西韦可能存在的副作用包括：肝酶水平升高，过敏反应包括血压和心 率的变化、低血氧、发烧、呼吸急促、气喘、肿胀(如嘴唇、眼周、皮下)、皮疹、恶心、 出汗或发抖。对于轻中度患者，急需开发一种服用方便，增加患者用药顺应性、口服生物利 用度高的瑞德西韦口服给药剂型。
[0010]目前临床使用的注射用瑞德西韦存在以下缺点：1.处理不当易产生全身性或局部性感 染；2.药物过量或滴注过快，易产生不良反应，甚至危及生命；3.持续性的过量输注，易造 成循环负荷过重，或电解质失衡；4.医源性疾病的增多。
[0011]瑞德西韦为低溶解度药物，药物的溶解度对体内生物利用度影响很大。因此，在进行药 物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本专利技术的关键。常用提高难溶性药物溶解度的方 法有微粉化技术、环糊精包合技术等。
[0012]本品原料药微粉化处理会导致原料损失、易发生聚结的现象。考察了不同环糊精浓度中 瑞德西韦的饱和溶解度，发现溶解100mg瑞德西韦，所需要磺丁基β环糊精量为1.3g，环糊 精质粘，制备成口服片剂不易成型。
[0013]因此，目前急需一种处方工艺可操作性强、制备工艺简单、溶出度高的瑞德西韦口服片 剂。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供一种药物溶出度高、质量稳定、生物利用度好的含有瑞德西韦的固体剂型。 本专利技术的固体剂型制备工艺简单、可操作性强、不使用有机溶剂、便于工业化放大生产。
[0015]本专利技术是采用热熔挤出技术(Hot
‑
Melt Extrusion technique，HME)，又可称为熔融挤出 技术(Melt Extrusion technique)，首先制备含有瑞德西韦的固体分散体，再将制得的固体分 散体与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂制成总混合物，最后再将总混合物制成片剂。本发 明所得片剂比普通片剂大大提高了活性成份瑞德西韦的生物利用度，有较高的临床应用价值。
[0016]本专利技术提供一种含有瑞德西韦的固体分散体，包含活性成分瑞德西韦和药学上可接受的 载体，所述药学上可接受的载体为共聚维酮，瑞德西韦与共聚维酮的重量比为1:1
‑
1:4。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，共聚维酮为共聚维酮VA64，瑞德西韦与共聚维酮
VA64的 重量比为1:2
‑
1:3。
[0018]本专利技术还提供一种含有瑞德西韦的固体分散体的制备方法，包含如下步骤：
[0019](1)将瑞德西韦和共聚维酮以1:1
‑
1:4的比例混合均匀，制成物理混合物；
[0020](2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为140℃
‑
220℃，当达到预设温度后启动螺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有瑞德西韦的固体分散体，包含活性成分瑞德西韦和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体为共聚维酮，其中所述瑞德西韦与共聚维酮的重量比为1:1
‑
1:4。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述共聚维酮为共聚维酮VA64，瑞德西韦与共聚维酮VA64的重量比为1:2
‑
1:3。3.一种含有瑞德西韦的固体分散体的制备方法，包含如下步骤：(1)将瑞德西韦和共聚维酮以1:1
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1:4的比例混合均匀，制成物理混合物；(2)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为140℃
‑
220℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(1)所得物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出固状物，冷却；(3)将步骤(2)所得固状物粉碎，过60
‑
100目筛，即得到含有瑞德西韦的固体分散体；优选地，其中所述步骤(1)中将瑞德西韦和共聚维酮VA64以1:2
‑
1:3的比例混合均匀。4.一种含有瑞德西韦的固体剂型，包含权利要求1
‑
3中任一项所述的固体分散体，以及填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。5.根据权利要求4所述的固体剂型，包含各组分及重量百分比如下：优选地，包含各组分及重量百分比如下：更优选地，包含各组分及重量百分比如下：6.根据权利要求4所述的固体剂型，其中所述填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种的组合；所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或几种的组合；所述助流剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：张春霞，郑晓清，杨清敏，程丽珍，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：