PCNA抑制剂制造技术

本文尤其描述了可作为PCNA调节剂的化合物(所述化合物例如具有式(I)的结构)，包含其的药物组合物及其在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
PCNA抑制剂
[0001]本申请是2016年9月16日提交的、专利技术名称为“PCNA抑制剂”的中国专利申请 201680066579.9的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求下列美国临时申请号的权益：2015年9月17日提交的美国临时申请号 62/220,014、2016年3月25日提交的美国临时申请号62/313,592，以及2016年5月24日提 交的美国临时申请号62/340,964，这些申请以全文且出于所有目的以引用方式并入本文。
[0004]对作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机
[0005]程序列表附录的引用
[0006]在2016年9月13日创建、4,862字节、机器格式IBM
‑
PC，MS Windows操作系统的文 件48440
‑
512001WO_ST25.TXT中写入的序列表特此以引用方式并入。
[0007][0008][0009]

[0010]本文尤其描述了可作为PCNA调节剂的化合物，包含其的药物组合物及其在制备用于 治疗或预防癌症的药物中的用途。

技术介绍

[0011]神经母细胞瘤(NB)是儿童期最常见的肿瘤之一，这种肿瘤来源于交感神经系统的神经嵴 祖细胞并在所有儿科癌症死亡中约占15％[1]。决定NB患者的治疗选择和预后的唯一最重 要的因素是危险度分层。低危群体和中危群体的生存率非常高[2]。围产期的局限性肾上腺 肿瘤通常自行消退。目前对高危NB的治疗由以下组成：诱导治疗、高剂量化学疗法和作为 巩固治疗的自体干细胞移植(HDCT/autoSCT)，以及采用13
‑
顺式
‑
维甲酸的维持治疗和用于 降低微小残留疾病所造成的复发的免疫疗法[3]。尽管积极的治疗方案时常引起严重的副作 用，并可能导致继发性恶性肿瘤[4]，但是约50％的进展期疾病患者要么对治疗产生抗性， 要么复发。高危NB患者的存活前景极不乐观[5，6]。因此，对于改善癌症治疗结果的新疗法 存在巨大的医疗需求。本文公开了对本领域中的这些问题和其他问题的解决方案。

技术实现思路

[0012]本文尤其提供了增殖细胞核抗原(PCNA)的配体，以及使用这些配体的方法。
[0013]在一个方面，提供了具有下式的化合物：
[0014][0015]其中
[0016]环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基；
[0017]环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基；
[0018]R1独立地为卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
CN、
‑
SO2Cl、
‑
SO
n1
R
10
、
‑
SO
v1
NR7R8、
‑
NHNH2、
ꢀ‑
ONR7R8、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR7R8、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR7R8、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)
‑
OR9、
ꢀ‑
C(O)NR7R8、
‑
OR
10
、
‑
NR7SO2R
10
、
‑
NR7C＝(O)R9、
‑
NR7C(O)
‑
OR9、
‑
NR7OR9、
‑
OCX
13
、
‑
OCHX
12
、 取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂 环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可以任 选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或 者取代或未取代的杂芳基；
[0019]R2独立地为氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
ꢀ‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NH2、
ꢀ‑
NHSO2H、
‑
NHC＝(O)H、
‑
NHC(O)
‑
OH、
‑
NHOH、
‑
OCX
23
、
‑
OCHX
22
、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代 的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
[0020]R3独立地为氢、卤素、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
ꢀ‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NH2、
ꢀ‑
NHSO2H、
‑
NHC＝(O)H、
‑
NHC(O)
‑
OH、
‑
NHOH、
‑
OCX
33
、
‑
OCHX
32
、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未 取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；
[0021]R7、R8、R9和R
10
独立地为氢、卤素、
‑
CX
A3
、
‑
CH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有下式的化合物：其中环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基；环B为取代或未取代的1
‑
萘基，或者取代或未取代的异喹啉基；R1独立地为卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
CN、
‑
SO
n1
R
10
、
‑
SO
v1
NR7R8、
‑
NHNH2、
‑
ONR7R8、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR7R8、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR7R8、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)NR7R8、
‑
OR
10
、
‑
NR7SO2R
10
、
‑
NR7C＝(O)R9、
‑
NR7C(O)
‑
OR9、
‑
NR7OR9、
‑
OCX
13
、
‑
OCHX
12
、
‑
OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R2为氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R3为氢、卤素、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9和R
10
独立地为氢、卤素、
‑
CX
A3
、
‑
CHX
A2
、
‑
CH2X
A
、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者键合到同一个氮原子的R7和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；z1为0至4的整数；m1和v1独立地为1或2；n1独立地为0至4的整数；并且X1、X2、X3和X
A
独立地为
‑
C1、
‑
Br、
‑
I或
‑
F。2.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：其中R4独立地为卤素、
‑
CX
43
、
‑
CHX
42
、
‑
CH2X4、
‑
CN、
‑
SO
n4
R
14
、
‑
SO
v4
NR
11
R
12
、
‑
NHNH2、
‑
ONR
11
R
12
、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR
11
R
12
、
‑
N(O)
m4
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)
‑
OR
13
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
OR
14
、
‑
NR
11
SO2R
14
、
‑
NR
11
C＝(O)R
13
、
‑
NR
11
C(O)
‑
OR
13
、
‑
NR
11
OR
13
、
‑
OCX
43
、
‑
OCHX
42
、
‑
OCH2X4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个相邻的R4取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R5独立地为卤素、
‑
CX
53
、
‑
CHX
52
、
‑
CH2X5、
‑
CN、
‑
SO
n5
R
18
、
‑
SO
v5
NR
15
R
16
、
‑
NHNH2、
‑
ONR
15
R
16
、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR
15
R
16
、
‑
N(O)
m5
、
‑
NR
15
R
16
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)
‑
OR
17
、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
OR
18
、
‑
NR
15
So2R
18
、
‑
NR
15
C＝(O)R
17
、
‑
NR
15
C(O)
‑
OR
17
、
‑
NR
15
OR
17
、
‑
OCX
53
、
‑
OCHX
52
、
‑
OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个相邻的R5取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R
11
、R
12
、R
13
和R
14
独立地为氢、卤素、
‑
CX
B3
、
‑
CHX
B2
、
‑
CH2X
B
、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者键合到同一个氮原子的R
11
和R
12
取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；R
15
、R
16
、R
17
和R
18
独立地为氢、卤素、
‑
CX
C3
、
‑
CHX
C2
、
‑
CH2X
C
、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者键合到同一个氮原子的R
15
和R
16
取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；z2为0至5的整数；z3为0至7的整数；m4、m5、v4和v5独立地为1或2；n4和n5独立地为0至4的整数；并且X4、X5、X
B
和X
C
独立地为
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I或
‑
F。3.一种具有下式的化合物：或者
W1为N或C(R
4.2
)；W2为N或C(R
5.1
)；W3为N或C(R
5.2
)；R
4.1
、R
4.2
和R
4.3
独立地为氢、卤素、
‑
CX
43
、
‑
CHX
42
、
‑
CH2X4、
‑
CN、
‑
SO
n4
R
14
、
‑
SO
v4
NR
11
R
12
、
‑
NHNH2、
‑
ONR
11
R
12
、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR
11
R
12
、
‑
N(O)
m4
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)
‑
OR
13
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
OR
14
、
‑
NR
11
SO2R
14
、
‑
NR
11
C＝(O)R
13
、
‑
NR
11
C(O)
‑
OR
13
、
‑
NR
11
OR
13
、
‑
OCX
43
、
‑
OCHX
42
、
‑
OCH2X4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R
5.1
和R
5.2
独立地为氢、卤素、
‑
CX
53
、
‑
CHX
52
、
‑
CH2X5、
‑
CN、
‑
SO
n5
R
18
、
‑
SO
v5
NR
15
R
16
、
‑
NHNH2、
‑
ONR
15
R
16
、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR
15
R
16
、
‑
N(O)m5、
‑
NR
15
R
16
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)
‑
OR
17
、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
OR
18
、
‑
NR
15
SO2R
18
、
‑
NR
15
C＝(O)R
17
、
‑
NR
15
C(O)
‑
OR
17
、
‑
NR
15
OR
17
、
‑
OCX
53
、
‑
OCHX
52
、
‑
OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R
1.1
、R
1.2
和R
1.3
独立地为氢、卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
CN、
‑
SOn1R
10
、
‑
SO
v1
NR7R8、
‑
NHNH2、
‑
ONR7R8、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR7R8、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR7R8、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)NR7R8、
‑
OR
10
、
‑
NR7SO2R
10
、
‑
NR7C＝(O)R9、
‑
NR7C(O)
‑
OR9、
‑
NR7OR9、
‑
OCX
13
、
‑
OCHX
12
、
‑
OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R2为氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R3为氢、卤素、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R5为卤素、
‑
CX
53
、
‑
CHX
52
、
‑
CH2X5、
‑
CN、
‑
SO
n5
R
18
、
‑
SO
v5
NR
15
R
16
、
‑
NHNH2、
‑
ONR
15
R
16
、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR
15
R
16
、
‑
N(O)
m5
、
‑
NR
15
R
16
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)
‑
OR
17
、
‑
C(O)NR
15
R
16
、
‑
OR
18
、
‑
NR
15
SO2R
18
、
‑
NR
15
C＝(O)R
17
、
‑
NR
15
C(O)
‑
OR
17
、
‑
NR
15
OR
17
、
‑
OCX
53
、
‑
OCHX
52
、
‑
OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个相邻的R5取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9和R
10
独立地为氢、卤素、
‑
CX
A3
、
‑
CHX
A2
、
‑
CH2X
A
、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取
代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者键合到同一个氮原子的R7和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；R
11
、R
12
、R
13
和R
14
独立地为氢、卤素、
‑
CX
B3
、
‑
CHX
B2
、
‑
CH2X
B
、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者键合到同一个氮原子的R
11
和R
12
取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；R
15
、R
16
、R
17
和R
18
独立地为氢、卤素、
‑
CX
C3
、
‑
CHX
C2
、
‑
CH2X
C
、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者键合到同一个氮原子的R
15
和R
16
取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；z3为0至5的整数；m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1或2；n1、n4和n5独立地为0至4的整数；并且X1、X2、X3、X4、X5、X
A
、X
B
和X
C
独立地为
‑
C1、
‑
Br、
‑
I或
‑
F。4.一种具有下式的化合物：其中环A为苯基，或者5元杂芳基；环B为喹啉基；R1独立地为卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
CN、
‑
SO
n1
R
10
、
‑
SO
v1
NR7R8、
‑
NHNH2、
‑
ONR7R8、
‑
NHC＝(O)NHNH2、
‑
NHC＝(O)NR7R8、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR7R8、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)NR7R8、
‑
OR
10
、
‑
NR7SO2R
10
、
‑
NR7C＝(O)R9、
‑
NR7C(O)
‑
OR9、
‑
NR7OR9、
‑
OCX
13
、
‑
OCHX
12
、
‑
OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或者两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R2为氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R3为氢、卤素、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R4独立地为卤素、
‑
CX
43
、
‑
CHX
42
、
‑
CH2X4、
‑
CN、
‑
SO
n4
R
14
、
‑
SO
v4
NR
11
R
12
、
‑
NHNR
11
R
12
、
‑
ONR
11
R
12
、
‑
NHC＝(O)NHNR
11
R
12
、
‑
NHC＝(O)NR
11
R
12
、
‑
N(O)
m4
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)
‑
OR
13
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
OR
14
、
‑
NR
11
SO2R
14
、
‑
NR
11
C＝(...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：希望之城，
类型：发明
国别省市：