L-鸟氨酸苯乙酸盐制剂制造技术

本申请的一些实施方案涉及L

【技术实现步骤摘要】
L
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鸟氨酸苯乙酸盐制剂
[0001]本申请是2016年4月19日提交的专利技术名称为“L
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鸟氨酸苯乙酸盐制剂”的第201680036045.1号专利技术专利申请的分案申请，第201680036045.1号专利技术专利申请对应于国际申请PCT/US2016/028298，所述国际申请于2017年12月19日进入中国国家阶段。
[0002]以引用的方式纳入优先权申请
[0003]本申请要求2015年4月20日提交的美国临时专利申请号62/150,238、2015年4月21日提交的美国临时专利申请号62/150,676、2015年8月28日提交的美国临时专利申请号62/211,619、2015年11月13日提交的美国临时专利申请号62/255,300以及2016年1月8日提交的美国临时专利申请号62/276,754的优先权的利益；所有这些申请的全部内容在此以引用的方式明确地纳入本说明书。


[0004]本申请涉及包含L
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鸟氨酸苯乙酸盐口服制剂的药物组合物，以及给药方法和用于治疗患有各种急性和慢性肝脏疾病和病症如急性肝衰竭、肝硬化、肝失代偿、门静脉高血压、肝性脑病的患者或尿素循环障碍患者的高氨血症的用途。

技术介绍

[0005]慢性肝脏疾病的特征是肝组织随时间逐渐遭到破坏，由此健康和再生的肝组织慢慢被瘢痕组织和坏死组织替代。这种现象称为肝硬化。正常肝功能受到损害，并且瘢痕组织逐渐减少经过肝脏的血流量。随着正常的再生肝组织损失，营养物、激素、药物和毒素就不再有效地得到处理。这可导致多种症状，包括：通过肠道吸收的蛋白质的清除异常，导致氨的蓄积；分泌异常，导致血液中胆红素的蓄积，产生黄疸；窦压升高，导致腹部积液(腹水)；以及门静脉高血压(和门体分流)，其中形成瘢痕的肝组织起到血流屏障的作用，导致门静脉血压升高和食管静脉曲张。
[0006]慢性肝脏疾病患者可处于相当稳定的临床状态，并表现出很少的症状或者不表现出症状。然而，这类患者有病症突然恶化的风险，这种恶化可导致慢性基础上的急性肝衰竭(acute
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on
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chronic liver failure)。这种从肝脏能够起作用(虽然在降低的水平下)的“代偿”状态到肝脏不能起作用的“失代偿”状态的转变与突发事件的作用有关。与慢性肝脏疾病相关的突发事件包括胃肠出血、感染(脓毒症)、门静脉血栓形成和脱水。
[0007]肝性脑病(HE)是失代偿性肝硬化的常见并发症；即使在肝移植后其仍对存活具有显著的负面影响，并且其与认知功能的不可逆损伤有关。估计60
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70％的肝硬化受试者至少具有神经认知损伤的轻微迹象，并且HE是住院受试者的主要诊断。显性HE在肝硬化人群中的发病率约为30％，并且在美国每年约有150,000人由于显性HE住院。
[0008]肝性脑病(HE)是一种发生于多种临床条件如急性或慢性肝脏疾病和自发性门体静脉分流中的复杂神经精神性病症。在肝性脑病的早期，发生轻微的精神变化如注意力不集中、意识错乱和定向障碍。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀(脑水肿)和死亡。在由于慢性肝脏疾病而发生HE的患者的情况下，HE的发病通常是临床突发事件如
胃肠出血、脓毒症(感染)、门静脉血栓形成或脱水的结果。
[0009]胃肠出血和门体静脉分流使通常由肝脏代谢的毒性物质绕过肝脏进入体循环，并跨过血
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脑屏障，以对中枢神经系统产生直接或间接的神经毒性作用。氨蓄积被认为在肝性脑病和多器官衰竭(呼吸衰竭、心血管衰竭、肾衰竭)的进展中起重要作用。除氨之外，胃肠出血之后不久发生的败血症(或细菌性腹膜炎)也可能是肝性脑病的促发因素。
[0010]由此肝失代偿可导致多器官衰竭和肝性脑病。在肝性脑病的早期，发生轻微的精神变化如注意力不集中或不能构建简单物体。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀和死亡。
[0011]尿素循环障碍或尿素循环缺陷是由负责从血流中除去氨的尿素循环中的一种酶的缺乏而引起的遗传障碍。通常，尿素被转移到尿液中并从体内除去。在尿素循环障碍中，氮以氨(有毒物质)的形式积累，并且不会从体内排出。据报道，苯基丁酸钠可用于处理这种情况。参见，例如Batshaw,M.L.等人，“Alternative pathway therapy for urea cycle disorders:twenty years later,”J.Pediatr.(2001)138(增刊1)：S46
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S55。
[0012]对肝性脑病患者的通常疗法包括降低氨浓度的策略。这些策略包括限制膳食蛋白质的摄入；给予乳果糖、新霉素、L
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鸟氨酸L
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天冬氨酸盐(LOLA)或苯甲酸钠；以及清洁灌肠。目前市场上有含有苯乙酸(例如)或苯乙酸的前药(例如苯基丁酸盐或苯基丁酸甘油酯)的产品作为氨清除剂(结合剂)，用于治疗由于尿素循环障碍(UCDs)引起的高氨血症。还在临床试验中进行了评估，并显示出治疗肝性脑病的初步功效。参见，例如，Rockey D.等人,“Randomized,Double
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Blind,Controlled Study of Glycerol Phenylbutyrate in Hepatic Encephalopathy,”Hepatology,2014,59(3):1073
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1083。此外，据报道L
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鸟氨酸苯乙酸盐是高氨血症和肝性脑病的有效治疗剂。Jalan等人报道了一项临床研究，其中数据显示L
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鸟氨酸苯乙酸盐有益于降低氨。参见Jalan等人,“L
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Ornithine phenylacetate(OP):a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy,”Med Hypotheses 2007；69(5):1064
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69。还参见美国公开号2008/0119554、2010/0280119和2013/0211135，其中每一项的全部内容在此以引用的方式纳入本说明书。
[0013]目前，L
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鸟氨酸苯乙酸盐正处于用于治疗急性肝性脑病的双盲安慰剂对照2b期临床试验中。中期分析表明L
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鸟氨酸苯乙酸盐具有有前途的治疗效果，并且急性肝性脑病患者恢复的时间缩短。参见2015年4月1日Ocera Therapeutics,Inc.的新闻公布。
[0014]通常，L
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鸟氨酸苯乙酸盐在水或水溶液中具有优异的溶解性。在用于治疗急性或慢性肝脏疾病的L
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鸟氨酸苯乙酸盐的所有已知临床研究中，L
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鸟氨酸苯乙酸盐在人类研究中通过静脉内输注一段时间(例如1天或最多达5天)来给予。需要开发替代的给药途径以改善患本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服药物制剂，其包含每日口服剂量为8.0g至12.0g的L
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鸟氨酸苯乙酸盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。2.权利要求1的口服药物制剂，其包含4.0g至6.0g的L
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鸟氨酸苯乙酸盐用于每日给予两次。3.权利要求1或2的口服药物制剂，其中所述制剂在口服给药时提供L
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鸟氨酸苯乙酸盐的立即释放分布。4.权利要求1或2的口服药物制剂，其中所述制剂为两个或更多个单位剂型。5.权利要求4的口服药物制剂，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：欧塞拉治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：