制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法技术

本公开内容的实施方案涉及改进的制备L‑鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其中不使用任何银盐或不形成任何L‑鸟氨酸中间体盐如苯甲酸盐。本发明专利技术的方法可用于商业规模地制备具有高产率和低杂质的L‑鸟氨酸苯乙酸盐。

Preparation of L-ornithine phenylacetate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法
本公开内容涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本公开内容涉及制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法、组合物及使用其的方法。
技术介绍
高氨血症是肝脏疾病的标志，其特征是在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高氨血症的主要临床后果，并且是一种复杂的神经精神综合症，其可并发急性或慢性肝衰竭。其特征在于精神状态的变化，包括宽范围的神经精神症状，从轻微的脑功能改变迹象到明显的精神和/或神经症状，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的积累已被认为是肝性脑病发病机制的主要因素，但可能还与其他机制有关。L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于治疗高氨血症和肝性脑病。例如，美国公开号2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)记载了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利号5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)记载了精氨酸经酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购获得，也可作为用于治疗急性高氨血症的注射液得到。注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：/n将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；/n向所述第一反应混合物中加入第二溶剂；/n从所述第一反应混合物中分离氯化钾；/n将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；和/n从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170511 US 62/504,9111.一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：
将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；
向所述第一反应混合物中加入第二溶剂；
从所述第一反应混合物中分离氯化钾；
将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；和
从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其还包括搅拌所述第一反应混合物。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括在分离氯化钾之前冷却所述第一反应混合物。


4.根据权利要求3所述的方法，其中将所述第一反应混合物冷却至约0至5℃。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是水。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂包括醇。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙醇。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中添加第二溶剂后的第一反应混合物包含约1:1(v/v)至1:8(v/v)的H2O：乙醇。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中将苯乙酸溶解在第三溶剂中，之后与所述第一反应混合物混合。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第三溶剂包括乙醇。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中氢氧化钾与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.1:1。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中苯乙酸与L-鸟氨酸盐酸盐的摩尔比为至少约1.2:1。


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【专利技术属性】
技术研发人员：L·皮尔索，G·温克勒，F·德马丁，V·埃利辛，
申请(专利权)人：欧塞拉治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US