地匹福林口腔崩解片剂制剂制造技术

本公开提供口腔崩解地匹福林片剂(ODT)制剂，其包括含有L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】地匹福林口腔崩解片剂制剂
[0001]相关申请的交叉引证
[0002]本申请要求享有2019年3月1日提交的美国临时申请第62/812,540号的优先权，以及根据35 U.S.C.
§
119(b)之下由其增加的所有受益，其内容通过引用以其整体结合于本文中。


[0003]本公开提供了口腔崩解型地匹福林片剂制剂。本公开还提供了一种通过向患者给药口腔崩解性地匹福林片剂制剂而治疗患有肾上腺素反应性病症如心脏事件、哮喘、哮吼、癌症、微生物感染、艾迪生(Addison)病或过敏性反应，尤其是过敏反应的患者的方法。

技术介绍

[0004]地匹福林(Dipivefrin)是肾上腺素的二戊酰酯前药。地匹福林的亲脂性比肾上腺素高100
‑
600倍，因此，进入兔眼的地匹福林比肾上腺素高8
‑
10倍。在人眼中，地匹福林的眼部渗透率比肾上腺素高17倍。地匹福林在角膜和前房中迅速水解为肾上腺素。当以0.5％的溶液滴入人眼时，80％的地匹福林会在30分钟内转化为肾上腺素。地匹福林盐酸盐已被批准作为0.1％滴眼液而用于眼部，被指作为控制慢性开角型青光眼眼内压的初始疗法。口服地匹福林在血液中吸收良好并迅速水解而将肾上腺素输送到体循环中，因此能够用于治疗对肾上腺素反应性病症。
[0005]肾上腺素用于治疗多种疾病，包括过敏反应、心脏骤停、浅表出血、哮喘和哮吼。注射型肾上腺素也已被证明能有效预防和治疗癌症。美国专利第5,925,682号公开了向哺乳动物注射有效量的肾上腺素会导致肿瘤生长显著减少。肾上腺素也可以有效治疗微生物感染。肾上腺素通过肌内或皮下注射给药，是紧急治疗过敏反应的可选药物。它可以通过自动注射器或预充式注射器以可注射形式市售获得。在美国，肾上腺素注射液有0.5毫克(mg)、0.3毫克、0.15毫克和0.1毫克的剂量强度，用于过敏反应的紧急治疗。美国专利US 10,039,710 B2公开了能够通过舌下或鼻内途径给药而用于过敏反应的肾上腺素喷雾制剂。对于能够快速将肾上腺素输送到患者血液中的有效、经济且易于使用的制剂，仍存需要。本公开提供了一种有效、方便、易于使用的制剂，其能够将治疗水平的肾上腺素快速递送至患者的血流中并提供额外的优点。

技术实现思路

[0006]本公开内容涉及地匹福林口腔崩解片剂(ODT)，其包含地匹福林盐酸盐、粘合剂、崩解剂和/或基质形成剂以及掩味剂。在某些实施方式中，所述ODT包含约0.01mg
‑
约60mg L
‑
地匹福林盐酸盐或0.5mg、1.0mg、2.5mg或5mg L
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地匹福林盐酸盐。本公开的地匹福林ODT能够具有小于100mg的总片剂重量。本公开的地匹福林ODT能够包含10％
‑
70％的粘合剂重量百分比(wt％)、5％
‑
50％的基质形成剂和/或崩解剂(wt％)和1％
‑
20％的掩味剂(wt％)。在某些实施方式中，本公开的ODT能够包含5％
‑
15％地匹福林盐酸盐、25％
‑
40％基质形成
剂、35％
‑
50％粘合剂和10％
‑
20％甜味剂，其中所有百分比均为重量百分比。在某些实施方式中，本公开的ODT能够包含5％
‑
15％的地匹福林盐酸盐、25％
‑
35％的基质形成剂、35％
‑
45％的粘合剂和10％
‑
20％的甜味剂，其中所有百分比均为重量百分比。在某些实施方式中，本公开的ODT能够包含5％
‑
15％的地匹福林盐酸盐、20％
‑
40％的基质形成剂、19％
‑
73％的粘合剂和5％
‑
10％的甜味剂，其中所有百分比均为重量百分比。在某些实施方式中，该ODP包含0.4％
‑
51％的L
‑
地匹福林盐酸盐、9.94％
‑
53.05％的明胶(wt％)、20.98％
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39.75％的甘氨酸(wt％)、10.49％
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19.87％的PVP K30(wt％)、5.25％
‑
9.94％的柠檬酸(wt％)和5.25％
‑
9.94％糖精钠(wt％)。在某些实施方式中，该ODP包含L
‑
地匹福林盐酸盐、9％
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53％的明胶(wt％)、20％
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40％的甘氨酸(wt％)、10％
‑
20％的PVP K30(wt％)、5％
‑
10％的柠檬酸(wt％)和5％
‑
10％的糖精钠(wt％)。
[0007]粘合剂能够包括明胶和/或聚维酮。该基质形成剂能够是甘氨酸或甘露醇。掩味剂能够包括柠檬酸和/或甜味剂如三氯蔗糖和糖精钠。该地匹福林ODT组合物能够可选地包含螯合剂。该地匹福林ODT组合物能够可选地包含抗氧化剂。该地匹福林ODT组合物能够可选地包含渗透促进剂。该地匹福林ODT组合物能够可选地包含调味剂。该地匹福林ODT组合物能够可选地包含着色剂。本公开的地匹福林ODT组合物能够可选地包含pH调节剂。
[0008]本公开的地匹福林ODT适用于治疗受试者的病症如受试者的体循环中迫切需要肾上腺素的过敏反应。因此，本公开包括当给药于受试者时能够提供从向受试者给药后小于60分钟或在某些实施方式中小于45分钟的肾上腺素T
max
和0.1
‑
50纳克/毫升(ng/mL)的肾上腺素血浆C
max
的地匹福林ODT。
[0009]在某些实施方式中，地匹福林ODT包含不超过10mg的地匹福林盐酸盐并且在给药后20分钟能够提供等于或高于由美国FDA批准的可注射肾上腺素剂型提供的血浆肾上腺素水平的血浆肾上腺素水平。美国FDA批准的注射型肾上腺素剂型能够是用于肌肉注射的0.5mg、0.3mg、0.15mg或0.1mg肾上腺素剂型。美国FDA批准的可注射肾上腺素剂型能够是用于皮下给药的0.5mg、0.3mg、0.15mg或0.1mg肾上腺素剂型。
[0010]本公开包括一种通过给药本公开的地匹福林ODT而治疗患有肾上腺素反应性病症的受试者的方法。肾上腺素反应性病症能够是呼吸困难，如呼吸困难与过敏反应、哮喘、支气管炎、肺气肿、哮吼或呼吸道感染有关。在某些实施方式中，肾上腺素反应性病症是过敏反应。
[0011]本公开包括一种降低受试者的过敏性反应或过敏反应的严重程度或抑制过敏性反应或过敏反应的发作的方法，其包括在受试者暴露于过敏原之后向受试者给药本公开的地匹福林ODT。本公开的地匹福林ODT能够是给药于受试者的唯一活性剂或能够与另一种活性剂如抗组胺剂，例如，苯海拉明(diphenhydramine)一起给药。
[0012]本公开包括一种用于治疗受试者中肾上腺素反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种地匹福林口腔崩解片剂(ODT)，包含地匹福林、其药用盐、粘合剂、基质形成剂和掩味剂。2.根据权利要求1所述的ODT，包含0.01mg
‑
20mg地匹福林盐酸盐。3.根据权利要求1所述的ODT，包含0.5mg、1.0mg、2.5mg或5mg地匹福林盐酸盐。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的ODT，其中所述片剂的总重量小于50mg。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的ODT，包含10％
‑
70％的粘合剂(wt％)、5％
‑
50％的基质形成剂(wt％)和1％
‑
20％的掩味剂(wt％)。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的ODT，其中所述基质形成剂包含甘露醇或甘氨酸。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的ODT，其中所述掩味剂包括甜味剂。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的ODT，其中所述粘合剂包括明胶和聚维酮。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的ODT，还包含乙二胺四乙酸(EDTA)。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的ODT，其中当给予人时，所述ODT提供小于45分钟的肾上腺素T
max
。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的ODT，其中当给予人时，所述ODT提供0.1
‑
50ng/mL的肾上腺素血浆C
max
。12.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的ODT，其中所述ODT包含不超过10mg的地匹福林盐酸盐，并且在给药后20分钟提供的血浆肾上腺素水平等于或大于由美国FDA批准的注射用肾上腺素剂型所提供的血浆肾上腺素水平。13.根据权利要求12所述的ODT，其中美国FDA批准的所述剂型包含用于肌内给药的0.5mg、0.3mg、0....

【专利技术属性】
技术研发人员：张明宝，
申请(专利权)人：因斯格尼斯疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：