防腐的制剂制造技术

本发明专利技术涉及适合于肠胃外施用的防腐的、含有表面活性剂的药物组合物。有表面活性剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】防腐的制剂
[0001]本专利技术涉及适合于肠胃外施用的防腐的、含有表面活性剂的药物组合物。所述组合物包含一种或多种防腐剂(诸如间甲酚或苯酚)、一种或多种表面活性剂(诸如聚山梨酯80 (PS80))、一种或多种活性药物成分(API)(诸如度拉糖肽)以及一种或多种溶剂改性剂(诸如丙二醇(PPG)、N
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甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG) 400或甘油)。
[0002]基于蛋白和肽的药物产品通常必须肠胃外施用，因为如果口服施用，蛋白和肽对消化道中的蛋白水解具有敏感性，并且在一些情况下，所述基于蛋白和肽的药物产品必须与非离子型表面活性剂一起配制，以确保蛋白在储存期间和自始至终的使用中条件的稳定性。然而，需要表面活性剂浓度高于某些水平的此类含有表面活性剂的制剂的局限性在于它们不能被充分防腐以用于多次使用呈现，因为表面活性剂和防腐剂之间的相互作用导致形成不可接受的可见沉淀物。表面活性剂和防腐剂的这种不相容性先前已经被认识到。参见，例如，S.Kazmi和A.Mitchell, Interaction of Preservatives with Cetomacrogol, 23 J.Pharm.Pharmac. 482
‑
489 (1970)；J.Blanchard, Effect of Sorbitol on Interaction of Phenolic Preservatives with Polysorbate 80, 66 J.Pharm.Sci. 10, 1471
‑
1472 (1977)；J.Blanchard, Effect of Polyols on Interaction of Paraben Preservatives with Polysorbate 80, 69 J.Pharm.Sci. 2, 169
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173 (1980)；R.Torosantucci, Protein
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Excipient Interactions Evaluated via Nuclear Magnetic Resonance Studies in Polysorbate
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Based Multidose Protein Formulations: Influence on Antimicrobial Efficacy and Potential Study Approach, 107 J.Pharm.Sci. 10, 2531
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2537 (2018)。然而，尚未描述对这种不相容性的解决方案。
[0003]因此，目前可用的需要一定浓度的表面活性剂作为稳定剂的基于蛋白和肽的药物产品以非防腐、一次性使用的制剂出售。例如，度拉糖肽是一种胰高血糖素样肽1 (GLP
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1)受体激动剂融合蛋白，其以制剂形式以商品名TRULICITY
TM
销售；所述制剂需要0.20 mg/mL聚山梨酯80用于稳定目的，但由于如果酚类防腐剂以足以满足监管要求的浓度添加会发生相分离，所以所述制剂不包括酚类防腐剂。参见用于皮下使用的TRULICITY(度拉糖肽)注射剂处方信息要点(Highlights of Prescribing Information, TRULICITY (dulaglutide) injection, for subcutaneous use)(美国FDA初始批准：2014年)。因此，度拉糖肽目前在单次使用后必须丢弃的装置中销售，其与防腐的多次使用产品相比，与劣势(包括产品销售成本(COPS)增加和物理浪费增加)相关。
[0004]先前已经描述了基于蛋白或肽的药物产品的制剂，其含有浓度与当前度拉糖肽商业制剂中使用的浓度相似的表面活性剂，或浓度足以满足无菌监管要求的防腐剂，但并不是两者都含有。例如，美国专利申请号2009/0232807描述了GLP
‑1‑
Fc融合蛋白的制剂，并列出赋形剂的各种类别和实例，包括该申请描述为“增溶剂”的物质（诸如Tween 80
®
(也称为聚山梨酯80)）和防腐剂（诸如间甲酚）。然而，该申请没有提供既含有所述的“增溶剂”又含有所述的防腐剂的制剂的任何实施例或实施方案。美国专利申请号20100196405描述了度拉糖肽的制剂，包括包含浓度为约0.2% (w/v)的聚山梨酯80的制剂。然而，该申请没有描述含有防腐剂的制剂。
[0005]仍然需要这样的制剂：其含有浓度足以稳定蛋白或肽的表面活性剂和浓度足以满足多次使用的可注射产品的抗菌要求的防腐剂。
[0006]在一个方面，本专利技术提供了组合物，其包含：a)蛋白或肽；b)非离子型表面活性剂；c)酚类防腐剂；和d)溶剂改性剂；其中所述非离子型表面活性剂和所述酚类防腐剂以高于在溶剂改性剂不存在的情况下它们的浓度阈值的浓度存在；且其中所述溶剂改性剂以足以确保溶液保持澄清的浓度存在。
[0007]在另一个方面，本专利技术提供了用于制备含有非离子型表面活性剂和酚类防腐剂的澄清制剂的方法，其包括在组合物中包含溶剂改性剂，所述非离子型表面活性剂和酚类防腐剂的浓度为高于在溶剂改性剂不存在的情况下它们的浓度阈值。
[0008]在另一个方面，本专利技术提供了包含水性组合物的制品，所述水性组合物包含：a)蛋白或肽；b)非离子型表面活性剂；c)酚类防腐剂；和d)溶剂改性剂；其中所述非离子型表面活性剂和所述酚类防腐剂以高于在溶剂改性剂不存在的情况下它们的浓度阈值的浓度存在；且其中所述溶剂改性剂以足以确保溶液保持澄清的浓度存在。
[0009]在另一个方面，本专利技术提供了制备包含高于它们的浓度阈值的非离子型表面活性剂和酚类防腐剂的组合物的方法，包括在所述组合物中包含浓度足以确保所述组合物保持澄清的溶剂改性剂。
[0010]如上文所说明的，在许多基于蛋白或肽的药物产品的制剂中包含表面活性剂，以稳定蛋白或肽API。当在本文中使用时，术语“基于蛋白或肽的药物产品”是指用于治疗或预防对象中的疾病或病况的药学上可接受的组合物，其中所述组合物含有至少一种API，所述API为肽或蛋白。尽管肽和蛋白有时根据大小区分(其中肽具有2至50个氨基酸，且蛋白具有大于50个氨基酸)，但两者之间的差异对于本专利技术的目的无关，因为本文所述的制剂同样适用于含有一种或多种API(其为肽或蛋白)的药物产品。本专利技术的制剂可适用于出于稳定性目的需要非离子型表面活性剂的各种各样的基于蛋白或肽的药物。
[0011]用于本专利技术的制剂中的优选药物是度拉糖肽，它是一种人GLP
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1R激动剂，其包含在其C
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末端经由肽接头与免疫球蛋白的Fc部分的类似物的N
‑
末端融合的GLP
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1类似物的二聚体，并且通过CAS注册号923950
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08
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7识别，其提供以下化学名称：7
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.水性组合物，其包含：a)蛋白或肽；b)非离子型表面活性剂；c)酚类防腐剂；和d)溶剂改性剂；其中所述非离子型表面活性剂和所述酚类防腐剂以高于在溶剂改性剂不存在的情况下它们的浓度阈值的浓度存在；且其中所述溶剂改性剂以足以确保溶液保持澄清的浓度存在。2.权利要求1的组合物，其中所述蛋白或肽以范围为约0.1至约100 mg/mL的浓度存在。3.权利要求1的组合物，其中所述蛋白或肽以范围为约0.5至约50 mg/mL的浓度存在。4.权利要求1的组合物，其中所述蛋白或肽以范围为约1至约10 mg/mL的浓度存在。5.权利要求1
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4中任一项的组合物，其中所述蛋白或肽为度拉糖肽。6.权利要求5的组合物，其中度拉糖肽的浓度为约1.5至约9 mg/mL。7.权利要求6的组合物，其中度拉糖肽的浓度选自约1.5、约3.0、约6.0和约9.0 mg/mL。8.权利要求1
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7中任一项的组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407及其混合物。9.权利要求8的组合物，其中所述非离子型表面活性剂是浓度为约0.1 mg/mL至约0.4 mg/mL的聚山梨酯80。10.权利要求9的组合物，其中聚山梨酯80的浓度选自约0.2 mg/mL和约0.25 mg/mL。11.权利要求1
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10中任一项的组合物，其中所述酚类防腐剂选自苯酚、间甲酚、苯甲醇和苯氧基乙醇。12.权利要求11的组合物，其中所述酚类防腐剂为苯酚。13.权利要求12的组合物，其中苯酚浓度为约4 mg/mL。14.权利要求1
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10中任一项的组合物，其中所述酚类防腐剂为苯酚和间甲酚的混合物。15.权利要求14的组合物，其中苯酚浓度为约3.5 mg/mL且间甲酚浓度为约0.32 mg/mL。16.权利要求1
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15中任一项的组合物，其中所述溶剂改性剂选自PPG、甘油、PEG 400和NMP。17.权利要求1
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15中任一项的组合物，其中所述溶剂改性剂为PPG。18.权利要求17的组合物，其中PPG浓度为约15 mg/mL。19.权利要求1
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16中任一项的组合物，其中所述溶剂改性剂为甘油。20.权利要求19的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：