具有改善的水溶性的抗真菌剂制造技术

用于制备具有改善的水溶性的多烯大环内酯类抗真菌剂的方法。该方法包括提供具有羧酸基团的多烯大环内酯类抗真菌剂；活化羧酸基团；将伯胺引入到活化的多烯大环内酯类抗真菌剂中；反应足以将羧酸转化为酰胺的时间，和淬灭反应，从而产生多烯大环内酯类酰胺或其盐。还提供了水溶性多烯大环内酯类衍生物。还提供了水溶性多烯大环内酯类衍生物。还提供了水溶性多烯大环内酯类衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的水溶性的抗真菌剂
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求于2019年1月31日提交的美国临时专利申请号62/799,442的优先权权益，其整体通过引用并入本文。
[0002]背景真菌感染是一种以从皮疹到死亡的不同严重程度影响人的全球性威胁。与细菌感染相比，由侵袭性念珠菌病和曲霉病引起的最严重的疾病具有更高的死亡率。此外，免疫受损的人处于最危险之中，并且在最近的报道中，真菌感染已经被认为是重症监护病房(ICU)患者的一种激增威胁。
[0003]最常见的真菌感染与念珠菌属(Candida)或曲霉属(Aspergillus)有关。念珠菌属是已知引起若干疾病的酵母，所述疾病例如：鹅口疮、阴道念珠菌病和侵袭性念珠菌病。在大多数情况下，致病菌物种是白色念珠菌(C. albicans)、近平滑念珠菌(C. parapsilosis)和光滑念珠菌(C. glabrata)。曲霉属是在引起侵袭性感染方面比念珠菌属较少常见的霉菌。然而，侵袭性曲霉病是威胁生命的疾病，并且在ICU病房被高度误诊导致死亡。
[0004]近年来，已出现抗真菌剂抗性真菌。耳念珠菌(C. auris)是住院患者中发现的威胁生命的真菌的一个实例。大多数耳念珠菌分离株被发现抗氟康唑，并且大约三分之一抗两性霉素。
[0005]多烯大环内酯类抗真菌剂是一组小分子，包括制霉菌素、两性霉素B和游霉素，它们通常用于临床和研究。多烯大环内酯类抗真菌剂是水不溶性的，并因此这些化合物在水基体系中的生物利用度降低。这产生了将它们引入例如培养基是水溶液的活细胞培养物的主要挑战。
[0006]目前可用的制霉菌素或者溶解在 DMSO/DMF 中或者悬浮在水性介质中来使用。长期以来已经认识到需要水溶性形式的制霉菌素或其他多烯大环内酯类抗真菌剂，但是，迄今为止还没有找到适当的解决方案。
[0007]已经采用了几种方法来尝试增加多烯大环内酯类抗真菌剂在水溶液中的溶解度，并取得了不同程度的成功。除了仅增加在水性介质中的溶解度之外，还必须保持化合物的效力，同时保持制剂用于在例如细胞培养基或甚至临床应用中使用的安全性。
[0008]一种用于在水性体系内递送多烯大环内酯类抗真菌剂的方法是脂质体包封，尽管使用该方法的结果好坏参半。参见，例如Johnson等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 42, No. 6, 1998年六月。已经尝试了其它方法，并取得了一些成功。GB809105A描述了一种制备多烯抗生素的多糖偶联物以增加在水中的溶解度的方法。US4783527A描述了各种抗生素及其衍生物的酰胺衍生物，但没有建议对制霉菌素进行修饰。US20090186838A1和WO0191758A1各自描述了两性霉素的水溶性酰胺衍生物；然而，既没有教导乙醇胺也没有教导乙醇酰胺衍生物或制备它们的方法。WO2001051061A1描述了多烯大环内酯的水溶性糖基衍生物。WO2013132014描述了抗真菌抗生素制霉菌素A1的空间位阻衍生物的用途，所述衍生物在与抗生素的氨基连接的取代基上含有大体积片段。然而，这些
都无法得到合适的、广泛采用的用于在水性介质中使用制霉菌素或其它水不溶性多烯大环内酯类抗真菌剂的解决方案。
[0009]尽管有提供有效、安全、水溶性形式的制霉菌素和其他多烯大环内酯类抗真菌剂的这些和其他先前尝试，仍然存在对改进的用于在水基体系如细胞培养基中使用的水溶性抗真菌剂的需求。
[0010]概述本文提供了制备具有改进的水溶性的多烯大环内酯类抗真菌剂的改进方法。该方法包括提供具有羧酸基团的多烯大环内酯类抗真菌剂；活化羧酸基团；将伯胺引入到活化的多烯大环内酯类抗真菌剂中；反应足以将羧酸转化为酰胺的时间，并淬灭反应，从而产生多烯大环内酯类酰胺或其盐。
[0011]在各种实施方案中，多烯大环内酯类抗真菌剂可以是制霉菌素、两性霉素、杀念珠菌素、游霉素、多真菌素或Levorin。在一个特别优选的实施方案中，多烯大环内酯类抗真菌剂是制霉菌素。
[0012]在所提供的方法中使用的伯胺可以是未取代或取代的C1‑
C
10
烷基胺、未取代或取代的C1‑
C
10
醇胺、未取代或取代的氨基酸、或羟胺。在本文所述的各种实施方案中，伯胺可以是乙醇胺、赖氨酸、羟胺、含羞草氨酸、甲胺、乙胺、丙胺或丁胺。在一个特别优选的实施方案中，伯胺是乙醇胺。
[0013]在使用该方法产生盐的实施方案中，多烯大环内酯类酰胺盐包含反离子，例如乙酸根、甲酸根、丙酸根、丁酸根、氯离子或硫酸根。
[0014]在一些实施方案中，该方法进一步包括分离所得多烯大环内酯类酰胺或其盐以提供分离的多烯大环内酯类酰胺或其盐的步骤。
[0015]进一步提供了式I的化合物及其盐其中R选自C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
取代烷基、C1‑
C
10
醇、C1‑
C
10
取代醇和羟基，其中取代基选自醇、胺、羧酸。在一个特别优选的实施方案中，R是乙醇。
[0016]在一些实施方案中，式I的化合物可以是盐。在这些实施方案中，它进一步包含选自例如乙酸根、甲酸根、丙酸根、丁酸根、氯离子和硫酸根的反离子。
[0017]在一个特别优选的实施方案中，该化合物是具有以下结构的制霉菌素乙醇酰胺：
或其盐。
[0018]进一步提供了用于治疗对象的真菌感染的组合物，所述组合物包含药理学上有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0019]附图简述图1显示了本文所述的优选制霉菌素乙醇酰胺的结构。
[0020]图2显示了(A)显示了本文所述的制霉菌素乙醇酰胺的质谱；(B)显示了从940到1020的m/z区域。
[0021]图3显示了使用本文所述方法制备的示例性制霉菌素乙醇酰胺的UV/Vis光谱。
[0022]图4为使用本文所述方法制备的示例性制霉菌素乙醇酰胺的HPLC色谱图。
[0023]图5为显示使用本文所述方法制备的示例性制霉菌素乙醇酰胺的根据方法USP/81的效价测试的结果的照片。
[0024]图6是D2O中制霉菌素乙醇酰胺的质子NMR。
[0025]图7是D2O中制霉菌素乙醇酰胺的2D NMR。
[0026]详述本文提供了制备在水性体系中具有改善的生物利用度的多烯大环内酯类抗真菌剂的水溶性衍生物的方法以及通过这些方法制备的抗真菌剂。本文所述的修饰允许多烯大环内酯类具有增强的水溶性，而对化合物的抗真菌活性没有有害影响。通过本文所述方法制备的化合物适于研究目的和潜在的临床用途。
[0027]如本文所用，术语“抗真菌剂”通常是指多烯大环内酯类抗真菌剂，有时在本文中简单地称为多烯大环内酯类抗真菌剂、抗真菌剂(antifungal)或抗真菌剂(antifungal agent)。适用于本文所述方法的抗真菌剂包括例如制霉菌素、两性霉素B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备具有改善的水溶性的多烯大环内酯类抗真菌剂的方法，所述方法包括提供具有羧酸基团的多烯大环内酯类抗真菌剂；活化羧酸基团；将伯胺引入到活化的多烯大环内酯类抗真菌剂中；反应足以将羧酸转化为酰胺的时间，和淬灭反应，其中所得产物为多烯大环内酯类酰胺或其盐。2.权利要求1的方法，其中所述多烯大环内酯类抗真菌剂选自制霉菌素、两性霉素、杀念珠菌素、游霉素、多真菌素和Levorin。3.权利要求2的方法，其中所述多烯大环内酯类抗真菌剂是制霉菌素。4.权利要求1的方法，其中使用偶联剂来活化羧酸基团。5.权利要求4的方法，其中所述偶联剂包括HCTU。6.权利要求1的方法，其中所述伯胺选自任选取代的C1‑
C
10
烷基胺、任选取代的C1‑
C
10
醇胺、氨基酸和羟胺，其中所述任选取代基，如果存在的话，选自醇、胺、羧酸及其组合。7.权利要求6的方法，其中所述伯胺选自乙醇胺、赖氨酸、羟胺、含羞草氨酸、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺及其组合。8.权利要求7的方法，其中所述伯胺选自乙醇胺、赖氨酸、羟胺和含羞草氨酸。9.权利要求8的方法，其中所述伯胺是乙醇胺。10.权利要求1的方法，其中所述多烯大环内酯类酰胺盐包含反离子，所述反离子选自乙酸根、甲酸根、丙酸根、丁酸根、氯离子和硫酸根。11.权利要求1的方法，其进一步包括分离所得多烯大环内酯类酰胺或其盐以提供分离的多烯大环内酯类酰胺或其盐的步骤。12.式I的化合物或其盐其中R选自C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
取代烷基、C1‑
C
10
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：西格马奥尔德里奇有限责任公司，
类型：发明
国别省市：