β-烟酰胺单核苷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法


[0001]本专利技术具体涉及一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法。

技术介绍

[0002]β
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烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种自然存在的生物活性核苷酸，能在人体中合成，也可由日常蔬菜和肉类中摄入，与人的免疫、代谢息息相关。β
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烟酰胺单核苷酸在体内的功能主要通过烟酰胺腺嘌呤双核苷酸来体现，它广泛分布在所有细胞中，参与上千种生物催化反应。近年来，烟酰胺腺嘌呤双核苷酸的抗衰老功效引起了科学界的广泛关注，大量动物实验表明提升烟酰胺腺嘌呤双核苷酸含量后，其衰老器官可恢复到年轻时的状态，而补充β
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烟酰胺单核苷酸正是提高烟酰胺腺嘌呤双核苷酸的最佳手段。目前，日本庆应义塾大学与美国华盛顿大学展开合作，开始进行β
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烟酰胺单核苷酸的临床研究，以考察该物质对人体的有效性和安全性，各大保健品商也开始推出β
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烟酰胺单核苷酸产品。
[0003]β
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烟酰胺单核苷酸主要通过生物合成和化学合成2种方法制备，其中化学合成主要有以下三种方法：
[0004]第一种方法：以四乙酰核糖和烟酸乙酯为起始物料，经缩合、脱乙酰保护基、氨解、活性炭色谱分离和磷酸化等主要工艺步骤制备β
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烟酰胺单核苷酸，参见Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6458
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6461；Angewandte Chemieinternational Edition,2004,43,4637
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4640。
[0005]第二种方法：以四乙酰核糖和烟酰胺为起始物料，经缩合、脱乙酰保护基、活性炭色谱分离和磷酸化等主要工艺步骤制备β
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烟酰胺单核苷酸，参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,12,1135
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1137。
[0006]第三种方法：中国专利文献CN109053838A公开了一种制备β
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烟酰胺单核苷酸或β
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烟酰胺单核糖的方法，具体公开了以四乙酰核糖和烟酸乙酯为起始物料，经缩合、脱乙酰保护基、磷酸化、氨解化等主要工艺步骤制备β
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烟酰胺单核苷酸。
[0007]以上化学法生产β
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烟酰胺单核苷酸均以四乙酰核糖为起始原料，反应过程均需脱乙酰保护基，反应流程长，产品收率低。并且以上反应均为釜式反应，釜式反应存在诸多缺陷：传统反应设备大都由间歇设备组合而成，占地面积大，反应传质、传热效果差，反应时间很长(总计反应和处理时间超过3天)，效率低，能耗高，导致副反应增多、产品收率低、杂质含量高。釜式反应在能耗、生产效率、环保和成本上都很大程度上制约了β
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烟酰胺单核苷酸的生产。
[0008]因此本领域技术人员亟需开发一种能够有效缩短生产流程、提高生产效率、减少副反应、提高收率、减少能耗、提高产品品质、减少设备占地面积的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法。

技术实现思路

[0009]本专利技术所解决的技术问题在于解决现有技术中制备β
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烟酰胺单核苷酸的方法存
在的生产流程长，反应时间长、效率低、副反应多、产品收率低、有机杂质含量高、能耗高，设备占地面积大的缺陷，提供一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法。本专利技术的制备方法可有效缩短反应时间、提高生产效率、降低副反应、提高产品收率，降低产品中有机杂质含量，减小设备占地面积；同时减少脱乙酰基和氨解的步骤，缩短了反应流程。
[0010]本专利技术采用以下技术方案解决上述技术问题：
[0011]本专利技术还提供了一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其包括下述步骤：
[0012]S1：在催化剂和第一溶剂存在条件下，烟酰胺、D
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核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得包含β
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烟酰胺
‑
D
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核糖的物料A；所述缩合反应的温度为51～90℃，所述缩合反应的停留时间为0.5～10min；
[0013]S2：所述物料A与第二溶剂的混合物去除所述第一溶剂，得物料B；
[0014]S3：所述物料B和磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得包含β
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烟酰胺单核苷酸的物料C。
[0015]本专利技术的所述制备方法可存在如下反应：
[0016][0017]S1中，所述第一溶剂可为本领域常规的能溶解所述烟酰胺和所述D
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核糖的溶剂，一般地可为二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、乙腈和1,4
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二氧六环中的一种或多种，较佳地为四氢呋喃。
[0018]S1中，所述催化剂可为本领域常规，较佳地为卤代三甲基硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或多种。
[0019]其中，所述卤代三甲基硅烷可为本领域常规，较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种。
[0020]S1中，所述烟酰胺与所述D
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核糖的摩尔比较佳地为1:(0.5～2)，更佳地为1:(0.8～1.2)，例如1:1。
[0021]S1中，所述催化剂的添加量可为本领域常规，较佳地，所述催化剂与所述烟酰胺的摩尔比为(0.5～2):1，更佳地为(0.6～1):1，例如0.7:1、0.8:1或0.9:1。
[0022]S1中，所述第一溶剂的添加量可为本领域常规，较佳地，所述第一溶剂与所述D
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核糖的质量比为(3～15):1，更佳地为(8～12):1，例如9:1、10:1或11:1。
[0023]S1中，所述第一微通道反应器的内部结构可为本领域常规，一般地可为心形、菱形、弧形、折线形、波浪形和椭圆形中的一种或多种。
[0024]S1中，所述缩合反应的温度较佳地为60～85℃，例如65℃、70℃、75℃或者80℃。
[0025]现有技术中生产β
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烟酰胺单核苷酸都是以四乙酰核糖与烟酰胺或烟酸乙酯为原料进行缩合反应、后经脱乙酰基、磷酸化和氨解等步骤制得，工艺流程复杂。本专利技术采用烟酰胺和D
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核糖作为反应起始原料，可以省去脱乙酰基和氨解的步骤，工艺流程大幅缩短。
[0026]采用常规的釜式反应，由于反应温度低、反应时间长，烟酰胺和D
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核糖的缩合反应中存在大量副反应，如果提高反应温度到50℃以上，副反应更加剧烈，产品收率很低。本专利技术创造性地将微通道反应技术应用到烟酰胺和D
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核糖的缩合反应中，并经过大量实验研究
发现，将反应温度提高到50℃以上，反应停本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其包括下述步骤：S1：在催化剂和第一溶剂存在条件下，烟酰胺和D
‑
核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得包含β
‑
烟酰胺
‑
D
‑
核糖的物料A；所述缩合反应的温度为51～90℃，所述缩合反应的停留时间为0.5～10min；S2：所述物料A与第二溶剂的混合物去除所述第一溶剂，得物料B；S3：所述物料B和磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得包含β
‑
烟酰胺单核苷酸的物料C。2.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、乙腈和1,4
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二氧六环中的一种或多种，较佳地为四氢呋喃；和/或，所述催化剂为卤代三甲基硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或多种；所述卤代三甲基硅烷较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种。3.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述烟酰胺与所述D
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核糖的摩尔比为1:(0.5～2)，较佳地为1:(0.8～1.2)，例如1:1；和/或，S1中，所述催化剂与所述烟酰胺的摩尔比为(0.5～2):1，较佳地为(0.6～1):1，例如0.7:1、0.8:1或0.9:1；和/或，S1中，所述第一溶剂与所述D
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核糖的质量比为(3～15):1，较佳地为(8～12):1，例如9:1、10:1或11:1；和/或，S1中，所述缩合反应的温度为60～85℃，例如65℃、70℃、75℃或者80℃；和/或，S1中，所述停留时间为1～7min，较佳地为2～4min。4.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述缩合反应的温度为51～60℃时，所述缩合反应的停留时间为5～10min；或者，S1中，所述缩合反应的温度为60～90℃时，所述缩合反应的停留时间为2～8min。5.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：施晓旦，金霞朝，郑小群，
申请(专利权)人：上海昶法新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：