β-烟酰胺单核苷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法


[0001]本专利技术具体涉及一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法。

技术介绍

[0002]β
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烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种自然存在的生物活性核苷酸，能在人体中合成，也可由日常蔬菜和肉类中摄入，与人的免疫、代谢息息相关。β
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烟酰胺单核苷酸在体内的功能主要通过烟酰胺腺嘌呤双核苷酸来体现，它广泛分布在所有细胞中，参与上千种生物催化反应。近年来，烟酰胺腺嘌呤双核苷酸的抗衰老功效引起了科学界的广泛关注，大量动物实验表明提升烟酰胺腺嘌呤双核苷酸含量后，其衰老器官可恢复到年轻时的状态，而补充β
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烟酰胺单核苷酸正是提高烟酰胺腺嘌呤双核苷酸的最佳手段。目前，日本庆应义塾大学与美国华盛顿大学展开合作，开始进行β
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烟酰胺单核苷酸的临床研究，以考察该物质对人体的有效性和安全性，各大保健品商也开始推出β
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烟酰胺单核苷酸产品。
[0003]β
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烟酰胺单核苷酸主要通过生物合成和化学合成2种方法制备，其中化学合成主要有以下三种方法：
[0004]第一种方法：以四乙酰核糖和烟酸乙酯为起始物料，经缩合、脱乙酰保护基、氨解、活性炭色谱分离和磷酸化等主要工艺步骤制备β
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烟酰胺单核苷酸。参见Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6458
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6461；Angewandte Chemieinternational Edition,2004,43,4637
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4640。
[0005]第二种方法：以四乙酰核糖和烟酰胺为起始物料，经缩合、脱乙酰保护基、活性炭色谱分离和磷酸化等主要工艺步骤制备β
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烟酰胺单核苷酸。参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,12,1135
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1137。
[0006]第三种方法：公布号为CN109053838A的专利技术专利申请，公开了一种制备β
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烟酰胺单核苷酸或β
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烟酰胺单核糖的方法，具体公开了以四乙酰核糖和烟酸乙酯为起始物料，经缩合、脱乙酰保护基、磷酸化、氨解等主要工艺步骤制备β
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烟酰胺单核苷酸。
[0007]目前化学合成生产β
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烟酰胺单核苷酸都是通过釜式反应进行。采用釜式反应有以下缺陷：反应传质、传热效果差，过程时间长(总计反应和处理时间超过3天)，副反应高、产品收率低。
[0008]因此本领域技术人员亟需开发一种能够提高生产效率，降低副反应、提高产品收率的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法。

技术实现思路

[0009]本专利技术所解决的技术问题在于克服了现有技术中采用釜式反应制备β
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烟酰胺单核苷酸的方法存在的生产效率低、产品收率低，能耗高、生产成本高的缺陷，提供一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法。本专利技术的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法可有效缩短反应时间、提高生产效率，降低副反应、提高产品收率。
[0010]现有技术中，β
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烟酰胺单核苷酸的制备均采用间歇釜式反应，间歇釜式反应的反
应温度均在50℃以下，导致反应速率很慢，反应时间很长，如果提高反应温度到50℃以上，副反应更加剧烈，产品收率很低。本专利技术创造性地将微通道反应技术应用到烟酸乙酯和四乙酰
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D
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核糖的缩合反应中，并将反应温度提高到50℃以上，经过大量实验研究发现，本专利技术的缩合反应的温度和停留时间的配合下，不但大幅缩短了反应时间，副反应也同时大幅降低，β
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烟酰胺单核苷酸的收率明显提高。其他温度或停留时间下，则达不到本专利技术的效果。
[0011]本专利技术采用以下技术方案解决上述技术问题：
[0012]本专利技术提供了一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其包括如下步骤：
[0013]S1：在第一溶剂和催化剂存在条件下，烟酸酯和四乙酰
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D
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核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得物料A；所述缩合反应的温度为51～80℃，所述缩合反应的停留时间为0.5～10min；
[0014]S2：所述物料A去除所述第一溶剂，得物料B；
[0015]S3：在第二溶剂存在条件下，物料B和液氨进行氨解反应，得物料C；
[0016]S4：所述物料C与第三溶剂的混合物去除所述第二溶剂和未反应的液氨，得物料D；
[0017]S5：所述物料D与磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得。
[0018]本专利技术的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法可包括如下反应：
[0019][0020]S1中，所述第一溶剂可为本领域常规的能溶解所述烟酸酯和所述四乙酰
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D
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核糖的溶剂，较佳地为二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4
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二氧六环中的一种或多种。
[0021]S1中，所述催化剂可为本领域常规的能催化所述缩合反应的催化剂，较佳地为三氟甲磺酸硅酯和/或三甲基卤代硅烷。
[0022]其中，所述三氟甲磺酸硅酯可为本领域常规，较佳地为三氟甲磺酸三甲基硅酯和/或三氟甲磺酸三乙基硅酯。
[0023]其中，所述三甲基卤代硅烷可为本领域常规，较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种。
[0024]S1中，所述第一溶剂的添加量可为本领域常规，较佳地，所述第一溶剂与所述四乙酰
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D
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核糖的质量比为(3～15):1，更佳地为(3～10):1，例如4:1、5:1、6:1或7:1。
[0025]S1中，所述催化剂的添加量可为本领域常规，较佳地，所述催化剂与所述四乙酰
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D
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核糖的摩尔比为1：(0.3～3)，更佳地为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
[0026]S1中，所述烟酸酯可为本领域常规，较佳地为烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯和烟酸丁酯中的一种或多种。
[0027]S1中，所述烟酸酯与所述四乙酰
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D
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核糖的摩尔比可为本领域常规，较佳地为1：(0.5～3)，更佳地为1：(0.8～1.2)，例如1:1。
[0028]S1中，所述第一微通道反应器的材质可本领域常规，较佳地为碳化硅、玻璃、不锈钢、钛、钛合金、哈氏合金、铜、银和钽中的一种或多种。
[0029]S1中，所述第一微通道反应器的内部结构可为本领域常规，较佳地为心形、菱形、弧形、折线形、波浪形和椭圆形中的一种或多种。
[0030]S1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其包括如下步骤：S1：在第一溶剂和催化剂存在条件下，烟酸酯和四乙酰
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D
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核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得物料A；所述缩合反应的温度为51～80℃，所述缩合反应的停留时间为0.5～10min；S2：所述物料A去除所述第一溶剂，得物料B；S3：在第二溶剂存在条件下，物料B和液氨进行氨解反应，得物料C；S4：所述物料C与第三溶剂的混合物去除所述第二溶剂和未反应的液氨，得物料D；S5：所述物料D与磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得。2.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4
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二氧六环中的一种或多种；和/或，S1中，所述催化剂为三氟甲磺酸硅酯和/或三甲基卤代硅烷；所述三氟甲磺酸硅酯较佳地为三氟甲磺酸三甲基硅酯和/或三氟甲磺酸三乙基硅酯；所述三甲基卤代硅烷较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种；和/或，S1中，所述烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯和烟酸丁酯中的一种或多种。3.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一溶剂与所述四乙酰
‑
D
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核糖的质量比为(3～15):1，较佳地为(3～10):1，例如4:1、5:1、6:1或7:1；和/或，S1中，所述催化剂与所述四乙酰
‑
D
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核糖的摩尔比为1：(0.3～3)，较佳地为1：(0.8～1.2)，例如1:1；和/或，S1中，所述烟酸酯与所述四乙酰
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D
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核糖的摩尔比为1：(0.5～3)，更佳地为1：(0.8～1.2)，例如1:1；和/或，S1中，所述第一微通道反应器的材质为碳化硅、玻璃、不锈钢、钛、钛合金、哈氏合金、铜、银和钽中的一种或多种；和/或，S1中，所述第一微通道反应器的内部结构为心形、菱形、弧形、折线形、波浪形和椭圆形中的一种或多种；和/或，S1中，所述缩合反应的温度为70～80℃，例如75℃；和/或，S1中，所述缩合反应的停留时间为0.5～5min，例如2min；和/或，S1中，所述第一微通道反应器包括进料段、主体段和出料段；所述进料段和所述主体段的温度为所述的缩合反应的温度，所述出料段的温度较所述缩合反应的温度低20～30℃；和/或，S2中，所述去除所述第一溶剂的方法为蒸发。4.如权利要求3所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，所述蒸发的温度为0～30℃，例如20℃；和/或，所述蒸发的真空度为0.06MPa～0.1MPa，例如0.098MPa；和/或，所述蒸发的设备为薄膜蒸发器；所述薄膜蒸发器中的停留时间较佳地为0.5～5min，例如1min、1.2min或1.5min。5.如权利要求1所述的β
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烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述缩合反应的温度为51～70℃，所述停留时间为3～10min；
或者，所述缩合反应的温度为70～90℃，所述停留时间为0.5～5min；或者，所述缩合反应的温度为80℃，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：施晓旦，金霞朝，郑小群，
申请(专利权)人：上海昶法新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：