一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡及其制备方法和应用，该制备方法包括将PCL

【技术实现步骤摘要】
一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤成像和抗肿瘤光热
‑
光动力疗法药物
，具体涉及一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]光疗法，包括光热疗法(Photothermal therapy，PTT)和光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)，是新兴且高效的光激发癌症治疗方法。与大多数传统的癌症治疗方法相比，具有时空可控性，无创性，低毒性，可忽略的耐药性，低成本等优点。PTT是利用光敏剂在特定波长的激光照射下将吸收的光子能量转化为热量，在一定时间内导致肿瘤局部温度升高杀死肿瘤细胞的治疗方法。研究证明肿瘤组织比正常组织对热更敏感，更容易发生不可逆损伤。当PTT将肿瘤局部温度提升至48～60℃时，只需4～6min就会导致蛋白质严重变性和DNA严重损伤，对细胞造成不可逆的损伤。PDT是指光敏剂在适当波长的激发光照射下，能够在肿瘤局部产生细胞毒性活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，诱导肿瘤细胞死亡，已成功应用于食管癌、皮肤癌和非小细胞肺癌的治疗中。有机近红外染料吲哚菁绿(Indocyanine green，ICG)是一种被食品药品监督管理局(Food and drug administration，FDA)批准的应用于临床的近红外成像剂，也是激光介导的光疗法中有效的近红外光(Near infrared，NIR)吸收剂。ICG具有突出的生物相容性，潜在的生物降解性，易加工性和较高的光热转换效率等特点，并取得了令人鼓舞的抑瘤效果。但是，游离的ICG存在在水溶液中容易聚集和降解且光稳定性差，缺乏靶标特异性，非特异性地结合蛋白和在人体内被快速清除的不足。为了提高游离ICG的光稳定性，并增强其在肿瘤部位的蓄积，提高光疗效果，借助纳米技术平台具有重要意义。
[0003]超声成像由于固有的组织穿透能力，高安全性、无创性、实时性，无电离辐射，成本低等优点，在临床上受到广泛应用。然而，超声成像的低成像分辨率和诊断精度严重限制了其进一步的诊断能力。超声造影剂的引入和改良有望解决这一问题。虽然传统的微泡可以显著增强超声的回波信号，但是微泡的大颗粒尺寸使得它们容易被网状内皮系统捕获，导致血液循环时间短和肿瘤内的蓄积量低而限制了它们的临床应用。只有尺寸小于700nm的颗粒才能渗透到肿瘤渗漏的脉管系统中，但是由于非线性后向散射随着颗粒直径的减小而显著减小，因此具有纳米尺寸的气泡对改善对比度增强超声成像的贡献非常有限。
[0004]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡及其制备方法和应用，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。
[0006]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0007]本专利技术第一方面提供一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡的
制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0008](a)将PCL
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b
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PEG
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b
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PCL、疏水性荧光染料和聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于有机溶剂，然后，去除有机溶剂并形成一层均匀薄膜；
[0009](b)将薄膜干燥后进行水化，随后，在冰浴以及匀浆条件下滴加全氟碳化合物，形成乳液；
[0010](c)将乳液在冰浴条件下进行超声处理，除杂，得到所述具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡。
[0011]优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
[0012]优选地，所述疏水性荧光染料中的荧光染料选自吲哚菁绿、IR780和IR820中的任意一种。
[0013]优选地，所述疏水性荧光染料通过如下方法制得：
[0014]将荧光染料和碘化四丁胺溶于有机溶剂于避光室温条件下搅拌反应，得到疏水性荧光染料，其中，所述碘化四丁胺和荧光染料的质量比为(5～6)：1，有机溶剂可以为二氯甲烷。
[0015]优选地，所述PCL
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b
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PEG
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b
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PCL、疏水性荧光染料以及聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸的质量比为(40～60)∶(4～6)∶1；
[0016]优选地，所述步骤(a)还包括：预先将聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于无水甲醇中。
[0017]优选地，所述水化采用的溶剂为去离子水或pH为7.4的PBS溶液；水化温度为60～70℃，时间为4～6h；
[0018]所述溶剂的添加体积与PCL
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b
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PEG
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b
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PCL的质量比为(1～5)mL∶20mg。
[0019]优选地，所述PCL
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b
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PEG
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b
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PCL与全氟碳化合物的质量体积比为(80～120)mg：1mL。
[0020]优选地，所述匀浆转速为(20～24)
×
103rpm，时间为8～12min。
[0021]优选地，所述全氟碳化合物选自全氟己烷、全氟戊烷、全氟庚烷、全氟辛溴烷中的至少一种。
[0022]优选地，所述超声处理采用3mm探头，功率为25％～35％，超声处理时间为18～25min，并且每间隔5s超声5s。
[0023]优选地，所述除杂方式为高速离心或者透析。
[0024]本专利技术第二方面提供一种上述制备方法制备得到的具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡。
[0025]本专利技术第三方面提供一种上述具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡在制备肿瘤成像产品或抗肿瘤光热
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光动力疗法药物中的应用；
[0026]所述肿瘤成像产品包括荧光成像产品和超声成像产品。
[0027]与现有技术相比，本专利技术的有益效果至少包括：
[0028](1)本专利技术上述制备方法，以聚合物纳米囊泡作为载体，共载PFH和ICG用于荧光成像和超声成像指导的光热
‑
光动力治疗肿瘤，并在囊泡表面修饰叶酸靶向，得到具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡；同时，该制备方法工艺简单、操作方便，无需昂贵仪器或高端技术人员即可实现，成本较低，适合推广应用。
[0029](2)本专利技术制备方法可有效包载光敏剂，具有较高包封率(93.20％)和良好的生物相容性，可保护游离光敏剂，克服其不稳定和易被光漂白的缺点。
[0030](3)本专利技术制备方法制备得到的具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡具有温度响应性“由小到大”相变的能力，温度高于PFH沸点时，能够产生较强的超声信号，可以实现荧光成像和激光激活的超声成像；另外，该聚合物囊泡可以靶向肿瘤，高效蓄积在肿瘤局部；此外，该聚合物囊泡粒径较本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)将PCL
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b
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PEG
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b
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PCL、疏水性荧光染料和聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于有机溶剂，然后，去除有机溶剂并形成一层均匀薄膜；(b)将薄膜干燥后进行水化，随后，在冰浴以及匀浆条件下滴加全氟碳化合物，形成乳液；(c)将乳液在冰浴条件下进行超声处理，除杂，得到所述具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述疏水性荧光染料中的荧光染料选自吲哚菁绿、IR780和IR820中的任意一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PCL
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b
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PEG
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b
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PCL、疏水性荧光染料以及聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸的质量比为(40～60)∶(4～6)∶1；优选地，所述步骤(a)还包括：预先将聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于无水甲醇中。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水化采用的溶剂为去离子水或pH为7.4的PBS溶液；水化温度为60～70℃，时间为4～6h；所述溶剂的添加...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱敦皖，张琳华，黄晨露，左月月，王楠楠，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：