一种GnRH多肽修饰的探针、包含它的制剂、药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于生物医药成像领域，公开了一种GnRHa

【技术实现步骤摘要】
一种GnRH多肽修饰的探针、包含它的制剂、药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药成像领域，涉及一种一种GnRH多肽修饰的探针、包含它的制剂、药物组合物及其制备方法与应用，具体涉及GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针、包含它的制剂、药物组合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]手术切除是实体瘤的主要治疗手段，术中对肿瘤病灶的准确识别是提高手术疗效的关键。现有的影像学检查均为肿瘤非特异性成像，且难以便捷地在术中实时显示肿瘤病灶，进而无法为术者提供指导。
[0003]肿瘤靶向的荧光成像探针，可相对特异地识别肿瘤细胞，通过术中荧光成像的方式实时显示肿瘤病灶。促性腺激素释放激素(Gonadotropin
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releasing hormone,GnRH)受体在激素相关性肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌)、以及其他肿瘤(胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤)中呈现出较高的表达率；而其在正常生理条件下的表达相对局限于垂体和生殖系统。因此，GnRH受体有望作为肿瘤特异性成像的靶位点。而能够与其特异性结合的GnRH类似物，即GnRH受体激动剂或拮抗剂，则可用作成像探针的靶向定位基团。
[0004]本课题组在前期利用临床药物GnRH受体拮抗剂西曲瑞克Cetrorelix的氨基酸序列，修饰近红外荧光染料吲哚菁绿(Indocyanine green,ICG)，开发了GnRHa
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ICG靶向探针。该探针可在腹腔给药的条件下，特异性显像卵巢癌腹腔种植灶。然而尽管卵巢癌的转移倾向为腹腔种植播散，但更多的实体瘤为血行和淋巴转移为主，所述探针无法实现肿瘤病灶和转移灶的全面显像，因此，成像探针的生物相容性、体内循环时间等化学特性亟待改善。
[0005]因此，本专利技术在前期基础上，结合聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)的修饰，研制了新型且适用于静脉给药的靶向GnRH受体的PEG化的近红外荧光成像探针，能够特异性识别并显像表达GnRH受体的肿瘤病灶及其转移灶。该探针有望在实体瘤的荧光成像和荧光指导手术中发挥良好的应用潜力。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用。所述GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(GnRHa
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PEG
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Rh760)由GnRH多肽(GnRHa)、FMOC
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PEG2000
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COOH、近红外荧光染料Rh760偶联而成。
[0007]其中，GnRH多肽序列为
[0008]D
‑2‑
Nal
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D
‑4‑
Cl
‑
Phe
‑
D
‑3‑
Pal
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Ser
‑
Tyr
‑
D
‑
Cit
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Leu
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Arg
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Pro
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D
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Ala
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NH2。
[0009]GnRH多肽的结构、FMOC
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PEG2000
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COOH的结构、近红外荧光染料Rh760的结构、以及偶联后的靶向成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760的结构见附图1。
[0010]本专利技术还提供了一种成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760的制备方法，所述方法包括：由GnRH多肽、FMOC
‑
PEG2000
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COOH、近红外荧光染料Rh760偶联制备得到所述GnRH多肽修饰的
聚乙二醇化Rh760成像探针。
[0011]具体地，所述成像探针的制备方法包括：
[0012](1)Rink树脂、氨基酸Fmoc
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D
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Ala
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OH、DCM、DIPEA，进行反应；结束后，封闭反应；
[0013](2)加入哌啶，脱除Fmoc；直至树脂检测显色；
[0014](3)称取下一氨基酸Fmoc
‑
Pro
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OH、HOBT，加入DMF、DIC反应；直至树脂检测呈无色；
[0015](4)重复第2、3步骤直到肽链偶联结束，脱除Fmoc，称取下一物料FMOC
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PEG2000
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COOH、HOBT，加入DMF、DIC反应；直至树脂检测呈无色；
[0016](5)脱除Fmoc，称取下一物料Rh760
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GA、HOBT，加入DMF、DIC反应，直至树脂检测呈无色；
[0017](6)将树脂用甲醇抽干，加入切割液切割，冰乙醚沉降，得到蓝绿色固体产物所述GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760。
[0018]本专利技术所述GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(GnRHa
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PEG
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Rh760)能够靶向识别表达GnRH受体的肿瘤病灶，可通过静脉给药，实现肿瘤病灶及其转移灶的近红外荧光成像。
[0019]基于此，本专利技术提供了所述成像探针GnRHa
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PEG
‑
Rh760在制备肿瘤成像药剂中的应用。
[0020]其中，所述成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760用于肿瘤诊断成像、肿瘤术中成像或肿瘤治疗成像。
[0021]本专利技术还提供了所述成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0022]其中，所述肿瘤包括激素相关性肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌)、以及其他表达GnRH受体的肿瘤(胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤)。优选地，所述肿瘤为卵巢癌。
[0023]本专利技术所述肿瘤包括肿瘤病灶及其转移灶。所述转移灶包括但不限于腹腔转移、淋巴结转移和/或远处转移。
[0024]本专利技术的有益效果包括：
[0025]1.本专利技术利用PEG的修饰，优化成像探针的化学特性与体内或组织的生物学分布，制备一种靶向成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760；并在GnRH受配体介导的组织特异性结合，以及Rh760近红外荧光特性的基础上，通过静脉给药，实现肿瘤病灶、腹腔转移灶、淋巴和/或远处转移灶的特异性显像，进一步提高探针在肿瘤诊治中的应用价值。
[0026]2.本专利技术所述成像探针GnRHa
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PEG
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Rh760与未经PEG修饰的探本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针，其特征在于，其由GnRH多肽、FMOC
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PEG2000
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COOH、近红外荧光染料Rh760偶联而成；其中，所述GnRH多肽的序列为D
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Nal
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D
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Cl
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Phe
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D
‑3‑
Pal
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Ser
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Tyr
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D
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Cit
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Leu
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Arg
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Pro
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D
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Ala
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NH2。2.根据权利要求1所述GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针，其特征在于，其结构如式(1)所示：3.根据权利要求1所述GnRH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针的制备方法，其特征在于，由GnRH多肽、FMOC
‑
PEG2000<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓燕，徐丛剑，刘齐雨，李富友，冯玮，周晓波，张明星，李小平，
申请(专利权)人：复旦大学附属妇产科医院，
类型：发明
国别省市：