一种RET抑制剂、其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一种RET抑制剂、其药物组合物及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，本发明专利技术还涉及包含所述这些化合物的药物组合物、以及所述这些化合物及其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防与RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。激综合征相关的疼痛。激综合征相关的疼痛。

【技术实现步骤摘要】
一种RET抑制剂、其药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体的，本专利技术涉及呈现转染期重排(RET)激酶抑制的新化合物、包含所述化合物的药物组合物、化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。

技术介绍

[0002]转染重排(Re
‑
arranged during transfection，RET)激酶是属于钙黏蛋白超家族的受体型酪氨酸激酶之一，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。
[0003]据报道RET基因产生异常(点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增)的结果涉及癌化。RET融合蛋白与若干癌症有关，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌。RET融合蛋白鉴定为某些癌症的驱动因素，这推动了使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗其肿瘤表达RET融合蛋白的患者。据报道索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、凡德他尼、普纳替尼等多激酶抑制剂对表达KIF5B
‑
RET的细胞株表现出细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CR4或N；Y为O、NH或S；T为一个键、C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷基
‑
O
‑
或C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
，且T任选地被1、2、3或4个选自D、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
7元杂环基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基和C1‑6烷基氨基的取代基所取代；环G为6
‑
12元桥碳环基或6
‑
12元桥杂环基；q为0、1、2、3或4；各R
a
独立地为D、OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、NR5R6、OR7、
‑
NR6C(＝O)R7、
‑
S(＝O)2R7、
‑
S(＝O)R7、
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基或C1‑6羟基烷基；E为一个键、
‑
NR6‑
或
‑
O
‑
；环A为5
‑
12元亚单环基，且环A任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、氧代、NR5R6、R5(C＝O)NR6‑
、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环基C1‑6烷基和C1‑6烷氧基C1‑6烷基的取代基所取代；Q为一个键、
‑
(CR2R3)
t
O
‑
、
‑
(CR2R3)
t
O(CR2R3)
f
‑
、
‑
(CR2R3)
f
‑
、
‑
(CR2R3)
t
‑
NR6‑
、
‑
(CR2R3)
t
‑
NR6(CR2R3)
f
‑
、
‑
(C＝O)(CR2R3)
t
‑
、
‑
(C＝O)(CR2R3)
t
‑
S(＝O)2(CR2R3)
f
‑
、
‑
(C＝O)(CR2R3)
t
‑
NR6(CR2R3)
f
‑
、
‑
(C＝O)(CR2R3)
t
‑
O(CR2R3)
f
‑
、
‑
(C＝O)NR6O(CR2R3)
f
‑
、
‑
S(＝O)2‑
NR6‑
(CR2R3)
t
‑
、
‑
(CR2R3)
f
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(CR2R3)
t
‑
(C＝O)
‑
NR6‑
(CR2R3)
t
‑
、
‑
S(＝O)2(CR2R3)
t
‑
、
‑
(CR2R3)
f
‑
S(＝O)2(CR2R3)
t
‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)NR6‑
或
‑
NR6(C＝O)
‑
；各f独立地为1、2、3或4；各t独立地为0、1、2、3或4；M为H、D、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基、C3‑7环烷基或3
‑
12元杂环基；且M任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、CN、OH、NR5R6、OR7、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、氧代、C1‑6烷基酰基、3
‑
7元杂环基和C3‑7环烷基的取代基所取代；R1为H、D、CN、F、Cl、Br、烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基可独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、NH2、OH和NO2的取代基所取代；各R2和R3独立地为OH、F、H、D、CN、Cl、Br、NH2、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；或，R2、R3和与它们相连的同一个C原子形成3
‑
7元碳环或3
‑
7元杂环；
各R4独立地为H、D、F、Cl、Br、烷基或烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、NH2、OH和NO2的取代基所取代；各R5独立地为H、D、C1‑6烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其中所述的C1‑6烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基的取代基所取代；各R6独立地为H、D、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基和C1‑6烷氧基C1‑6烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、NH2、OH和NO2的取代基所取代；各R7独立地为OH、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，T是一个键、
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
(CH2)4‑
、
‑
(CH2)5‑
、
‑
(CH2)6‑
、
‑
(CH2)
‑
O
‑
、
‑
(CH2)2‑
O
‑
、
‑
(CH2)3‑
O
‑
、或
‑
(CH2)2‑
NH
‑
，且所述T任选地被1、2、3或4个选自D、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、CF3、CHF2、CHCl2、甲基、乙基、丙基、2
‑
羟基乙基、1
‑
羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、甲氨基和二甲氨基的取代基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，环G为以下子结构式：环G为以下子结构式：其中，各Z1独立地为CH或N；各Z2独立地为CH2、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；各m和n独立地为0、1或2。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，环G为以下子结构式：
各R
a
独立地为D、OH、F、CF3、CHCl2、CHF2、CH2F、CF3CH2、Cl、Br、I、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
‑
NHC(＝O)CH3、
‑
S(＝O)2CH3、
‑
S(＝O)CH3、
‑
C(＝O)CH3、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OC(CH3)3、氧代、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环戊基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羟基甲基、2
‑
羟基乙基、1
‑
羟基乙基、2
‑
羟基丙基或2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基；各R5独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、苯基或吡唑基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、苯基和吡唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、NH2、甲基、
‑
S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基和苯基的取代基所取代；各R6独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基，其中所述甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和甲氧基乙基各独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、NH2、OH和NO2的取代基所取代；各R7独立地为OH、甲基、乙基、NH2、N(CH3)2、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或苯基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为以下子结构式：其中，Z
1a
和Z
2a
各独立地为CH或N；Z3和Z4各独立地为CH2、O、S、NH、C＝O、S＝O或S(＝O)2；A的各子结构式独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、氧代、NR5R6、R5(C＝O)NR6‑
、氨基C1‑4烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元杂环基
‑
C1‑4烷基和C1‑4烷氧基C1‑4烷基的取代基所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为以下子结构式：
其中，A的各子结构式独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、OH、氧代、NH2、NHCH3、CH3(C＝O)NH
‑
、甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、CF3、羟基甲基、2
‑
羟基乙基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基和四氢呋喃基的取代基所取代。7.根据权利要1所述的化合物，其中，M为H、D、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、吡嗪基、苯基、环戊基、环丙基、环己基、环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、四氢噻喃基、氧杂环丁烷基、1,2
‑
二氢吡啶基、7...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢洪明，罗明，张英俊，程应朝，贾媛媛，胡扬校，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：