吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物，其结构式为：并公开了其合成方法。本发明专利技术的吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物能够诱导肿瘤细胞出现高比例的非整倍体，从而诱导肿瘤细胞死亡；该类化合物不是作用于某一个单一的靶点，因此不受肿瘤类型的影响，对人的多种癌症细胞均表现出明显的增殖抑制活性，能够呈剂量依赖性的诱导其凋亡；尤其重要的是，这些化合物在有效浓度下，对肿瘤细胞具有较好的选择性，对人的正常细胞无明显细胞毒性，具有较好的安全性，可开发成一种广谱的抗肿瘤候选药物。一种广谱的抗肿瘤候选药物。一种广谱的抗肿瘤候选药物。

【技术实现步骤摘要】
吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]染色体不稳定(chromosomal instability，CIN)是指细胞在复制时发生的基因组改变，它涉及染色体拷贝数或结构的扩增或缺失，范围从点突变到小规模基因组改变甚至整条染色体数目变化。最新基础研究及临床研究数据表明：尽管非整倍体在人类肿瘤中出现的频率很高，但它并不是癌症发展的普遍驱动因素，相反，它可以发挥实质性的肿瘤抑制作用。由于非整倍体存在于绝大多数人类肿瘤中，而在正常组织中极为罕见。因此，一种选择性消除非整倍体细胞的药物或治疗方法可以广泛用于治疗各种癌症类型，同时在正常组织中表现出很少的副作用。
[0003]研究发现，非整倍性的具体结果高度依赖于环境，受细胞的遗传和环境因素的双重影响。研究表明大多数非整倍体都能显示出抗肿瘤特性，最终导致细胞死亡或衰老。如图1所示，非整倍体导致的肿瘤细胞的死亡受染色体不稳定(CIN)水平影响，非常高的CIN率(≥80本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物，其特征在于：所述吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物的结构式如I所示：其中：R1为H、为H、R2为H或R3为2.根据权利要求1所述吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物，其特征在于：所述吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物的结构式为：
3.如权利要求1所述吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤如下：S1、分别以化合物2、化合物3、化合物1为底物合成中间体Aa
‑
Aq，反应路线如下：其中，R1为
S2、使用S1所得中间体Aa
‑
Aq合成中间体Ba
‑
Bq，反应路线如下：其中，R1为H、为H、R2为H或S3、使用S2所得中间体Ba
‑
Bq合成Ia
‑
Iw，反应路线如下：其中，R1为H、
R2为H或S4、用S3所得Il、Io合成Ia
’‑
Ib
’
，反应路线如下：其中，R1为4.根据权利要求3所述吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于：步骤S1中：中间体Aa的具体合成方法为：取5mmol化合物2置于惰性气体环境中，加入N,N
‑
二甲基甲酰胺15mL和NaH 6mmol，室温下搅拌均匀后，恒压缓慢逐滴加入2
‑
氯
‑1‑
吗啉乙基
‑1‑
酮7mmol，室温下搅拌反应过夜，TLC监测原料消失后停止反应；反应结束后加入乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，萃取后收集有机层，饱和食盐水洗涤3次，无水Mg2SO4干燥后过滤，减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得到粗产物；乙酸乙酯/石油醚体系作为流动相，经过硅胶柱层析，分离纯化，得到化合物Aa；中间体Ab的具体合成方法为：取10mmol化合物3加入20mL乙醇溶液，在惰性气体环境中逐滴加入吗啉24mmol，室温条件下，将碳酸钾20mmol分批次加入反应液中，升温至80℃回流，继续反应16h；反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，除去无水乙醇，加入饱和食盐水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Mg2SO4干燥后，过滤，减压旋蒸，除去二氯甲烷，经硅胶层析柱，分离纯化，得化合物Ab；中间体Ac
‑
Aq的具体合成方法为：将5mmol化合物1溶于无水乙醇中，加入原甲酸三乙酯6.5mmol，再向其中加入乙胺6.5mmol、I
2 0.05mmol，惰性气体环境、避光条件下升温至80℃回流反应5h；反应后冷却至室温，减压旋蒸，除去无水乙醇后，加入乙酸乙酯溶解，用1mol/L NaOH溶液洗涤1次，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，再使用1mol/L NaOH溶液、饱和食盐水各洗涤3次后，收集有机层，无水Mg2SO4干燥过夜；过滤除去Mg2SO4，减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得到化合物Ac
‑
Aq。5.根据权利要求3所述吡啶并咪唑取代的喹唑啉酮衍生物的合成方法，其特征在于：步骤S2中：中间体Ba
‑
Bq的具体合成方法为：惰性气体环境下，将10mmol化合物Aa
‑
Aq、10mmol 2
‑
氨基吡啶
‑5‑
硼酸、30mmol K2CO3混合，再加入V
1,4
‑
二氧六环
:V
水
＝4:1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：范艳华，阳华容，苏明智，熊亮，李梅，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：