卢立康唑及其盐酸盐的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法。其中，卢立康唑盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。卢立康唑的生产方法，包括以下步骤：a、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑盐酸盐与碱性物质在水和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑。本发明专利技术利用卢立康唑盐酸盐与碱性物质反应生产卢立康唑，目标产物便于分离纯化，能够便捷的获得高纯度和高e.e.值的卢立康唑产品，为卢立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线。立康唑的生产提供了一条全新的工艺路线。

【技术实现步骤摘要】
卢立康唑及其盐酸盐的生产方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种卢立康唑及其盐酸盐的生产方法。

技术介绍

[0002]卢立康唑，CAS号:187164-19-8，化学名称：(R,E)-2-(4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙腈，英文名称：(R,E)-2-(4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene)-2-(1H-imidazol-1-yl)acetonitrile，其结构式如下：
[0003][0004]卢立康唑是一种咪唑类抗真菌药物，主要是通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长，除了用于治疗足癣、股癣和体癣外，还被开发用于甲癣(灰指甲)治疗等，其产品已分别在日本、印度、中国和美国等国家和地区上市销售，需要量很大。
[0005]然而，对于卢立康唑(E构型)作为药物而言，不仅需要严格控制未反应的原料、副产物等杂质含量，提高其纯度，而且同时还需要严格控制其对映异构体(Z构型)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：i、使用或不使用惰性气体保护，卢立康唑产物与氯化氢在醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑盐酸盐。2.根据权利要求1所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，所述的醚类溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、戊醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、二氧六环、环氧乙烷、环氧丙烷、苯甲醚、二苯醚、四氢吡喃和环氧氯丙烷中的一种或两种以上；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸异戊酯、甲酸苄酯、甲酸己酯、原甲酸三甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸烯丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸甲基异戊酯、乙酸环己酯、乙酸甲基环己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸丙酯中的一种或两种以上；优选的，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基呋喃；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。3.根据权利要求1或2所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤i中，卢立康唑产物的纯度≥20％和/或e.e.值≥90％，进一步优选为卢立康唑产物的纯度为50％～80％和/或e.e.值≥95％；和/或，按卢立康唑产物中的每摩尔卢立康唑计，氯化氢的用量为1.02mol～10mol，进一步优选为1.1mol～5mol；和/或，按每千克的卢立康唑产物计，醚类溶剂的用量为8kg～20kg，酯类溶剂的用量为0.5kg～1.0kg；和/或，反应的温度为5℃～35℃，进一步优选为10℃～20℃；和/或，反应的时间为1h以上，进一步优选为7.5h～15h；和/或，还包括纯化步骤ii：将步骤i得到的反应液冷却，析出固体，过滤，干燥，得到卢立康唑盐酸盐。4.根据权利要求1或2所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，还包括卢立康唑产物的合成步骤：
①
、
其中，M为Li、Na或K；使用或不使用惰性气体保护，1-氰甲基咪唑与二硫化碳、MOH在含硫化合物溶剂中反应，得到化合物C；和/或，
②
、化合物C与(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯在含硫化合物溶剂和腈类溶剂的混合溶剂中反应，得到卢立康唑产物。5.根据权利要求4所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤
①
和/或
②
中，所述的含硫化合物溶剂选自甲硫醚、乙硫醚、噻吩、四氢噻吩、二甲基砜、二甲基亚砜、环丁砜、2,4-二甲基环丁砜、乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、异丁硫醇和叔十二硫醇中的一种或两种以上；和/或，所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、丁二腈、戊腈、苄腈和苯乙腈中的一种或两种以上；优选的，所述的含硫化合物溶剂为二甲基砜或二甲基亚砜；和/或，所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈。6.根据权利要求4所述卢立康唑盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤
①
和/或
②
中，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，二硫化碳的用量为1mol～5mol，进一步优选为1.01mol～2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，MOH的用量为1.2mol～2.5mol，进一步优选为1.5mol～2.2mol；和/或，按每摩尔的1-氰甲基咪唑计，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯的用量为0.6mol～0.75mol，进一步优选为0.65mol～0.70mol；和/或，步骤
①
中，按每千克的1-氰甲基咪唑计，含硫化合物溶剂的用量为5kg～20kg，进一步优选为5kg～10kg；步骤
②
中，按每千克的(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙基甲磺酸酯计，含硫化合物溶剂、腈类溶剂的用量分别为1kg～10kg，进一步优选为3kg...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，贾林，徐青景，刘希望，胡青燕，邢艳平，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：