本发明专利技术涉及一种尼古丁的制备方法，具体地说以是一种从烟酸酯为起始原料经过五步反应得到尼古丁的制备方法。具体合成步骤为：(1)烟酸酯在合适的反应容器中和N-甲基吡咯烷酮发生缩合反应，反应结束后加入强酸反应得到4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮盐酸盐；(2)用合适的氨基保护试剂保护氨基，得到中间体(4)；(3)通过不对称还原反应得到手性醇中间体(5)；(4)手性醇中间体经过两步转化即可得到尼古丁。其中，金属催化的不对称还原反为该方法的关键步骤，反应得到高光学活性的手性醇中间体，经过两步转化即可制备尼古丁。本发明专利技术提供的尼古丁制备方法操作简易，成本低廉，反应条件温和，适用于工业化生产。工业化生产。工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种尼古丁的不对称制备方法
[0001]本专利技术属于化学合成制备
，涉及一种尼古丁的制备方法，具体涉及中间体化合物吡啶烷基酮的不对称还原过程，为该专利技术中的关键步骤。
技术介绍
[0002]尼古丁又名烟碱，是一种存在于茄科植物中的生物碱，也是烟草的重要活性成分。天然烟碱(左旋)是一种含吡啶和四氢吡咯环的手性胺类生物碱，由于其特殊的结构而具有独特的生理活性。一方面在农业生产中，烟碱类化合物是一种广泛使用的杀虫剂；另一方面在医药领域，已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，左旋烟碱还可以作为一种手性离子液体参与各种不对称化学反应。
[0003]经科学研究证实，左旋烟碱对乙酰胆碱受体的亲和力是右旋烟碱的10-100倍，在市场上其应用也更为广泛。而目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，其来源受到了原材料、气候以及周期等诸多方面因素的影响，仅仅依靠从植物中提取左旋烟碱已经不能满足市场的需要。因此，借助化学合成制备技术去实现左旋烟碱的大规模生产具有重要的意义。
[0004][0005]烟碱的化学合成研究一直是科学家们所关注的焦点。天然烟碱在1828年首次由德国化学家Posselt和Reimann从烟草中分离出来，并于1904年由A.Pictet和Crepieux首次在实验室中用合成的方式得到。经过了一百多年的发展，出现了很多化学制备左旋烟碱的研究工作报道。现有的左旋烟碱的化学合成方法主要分为两大类，第一类是先合成消旋烟碱，再通过手性拆分的方法得到左旋烟碱，这种方法合成步骤简单，但是需要使用大量的手性拆分试剂使分离纯化操作变得复杂，而且成本较高。参见例如：文献Journalof Organic Chemistry,1990,55,1736-1744；文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions I,2002(2),143-154；文献Synlett,2009(15),2497-2499；文献Journal ofHeterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；专利CN 102617547A；专利CN 107406411A等。
[0006]第二类是直接通过不对称合成的方法得到左旋烟碱，不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法用于大规模制备左旋烟碱是非常昂贵的，尚未出现商业化的合成路线。例如：文献JournalofOrganic Chemisry,1982,47,1069-1073；Chavdarian等首次报道了左旋烟碱的不对称合成工作(反应式1)。他们以L-Proline为初始原料制得手性氨基醇的模块，再通过五步反应得到了目标产物(S)-nicotine，然而其ee值仅有24％。
[0007]反应式1：
[0008][0009]文献：Organic&Biomolecular Chemistry,2005,3,3266-3268；Helmchen等通过金属铱催化烯丙基还原胺化的策略完成了(S)-nicotine的不对称合成，其ee值高达99％(反应式2)。
[0010]反应式2：
[0011][0012]文献：JournalofOrganic Chemistry,2011,76(15),5936-5953；O
’
Brien等通过锂化、转金属、金属钯催化的Negishi偶联反应，从简单易得的原料N-Boc-四氢吡咯出发，完成了(S)-nicotine的不对称合成，其ee值高达84％(反应式3)。
[0013]反应式3：
[0014][0015]专利：CN104341390A；该工作用一种铱-膦噁唑啉手性催化剂催化含吡啶基团的环状亚胺，以很高的ee值得到关键手性中间体，再通过两步反应得到(S)-nicotine，其ee值高达98％(反应式4)。
[0016]反应式4：
[0017][0018]总之，现有的不对称合成左旋烟碱方法，不但所用试剂价格昂贵，而且需要采用低温反应，反应步骤多，分离纯化操作复杂，增加了生产成本和设备成本，很难用于工业化生产。
技术实现思路
[0019]本专利技术公开一种尼古丁的制备方法，通过本方法的实施，可以高效制备尼古丁。关键步骤中采用吡啶烷基酮的不对称还原策略，以高的反应活性和立体选择性得到手性醇中间体，经两步转化就可以得到目标产物左旋烟碱(nicotine)，是一条经济性的合成路线。
[0020]本专利技术首先提供了一种尼古丁中间体下式(5)的制备方法，其反应路线为：
[0021][0022]其中，R2选自C
1-2
的烷基，含杂原子取代的烷基，芳基，或者其他氨基保护基，在金属催化剂存在下进行不对称还原，催化剂由金属盐和手性配体络合得到，金属盐选自钌、铑、铱、钯等过金属的无机盐化合物，手性配体选自：
[0023][0024][0025]所述*表示有R或者S两种构型。
[0026]作为本专利技术的一种优选方案，氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻
苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等
[0027]作为本专利技术的一种优选方案，R2优选为叔丁氧羰基(Boc)，所述的中间体(4)的结构为：
[0028][0029]所述的中间体(5)的结构为：
[0030][0031]作为本专利技术的一种优选方案，所述不对称还原反应在含有甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的一种或任意比例的混合溶剂中进行。
[0032]作为本专利技术的一种优选方案，所述不对称还原反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。
[0033]作为本专利技术的一种优选方案，所述不对称还原反应的温度为25-80摄氏度，氢气压力为2-6Mpa，所述不对称还原反应时间为16-24小时。
[0034]本专利技术进一步提供了制备前述化合物的中间体化合物，具体地，一种化合物，所述化合物结构如下式(4)，或者(5)：
[0035][0036]其中，R2选自C
1-2
的烷基，含杂原子取代的烷基，芳基，或者其他氨基保护基，氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、硝基苯磺酰基(Ns)、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种尼古丁中间体下式(5)的制备方法，其特征在于，其反应路线为：其中，R2选自C
1-2
的烷基，含杂原子取代的烷基，芳基，或者其他氨基保护基，在金属催化剂存在下进行不对称还原，催化剂由金属盐和手性配体络合得到，金属盐选自钌、铑、铱、钯等，手性配体选自：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R2优选为叔丁氧羰基(Boc)，所述的中间体
(4)的结构为：所述的中间体(5)的结构为：4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不对称还原反应在含有甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的一种或任意比例的混合溶剂中进行；所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不对称还原反应的温度为25-80摄氏度，氢气压力为2-6Mpa，所述不对称还原反应时间为16-24小时。6.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构如下式(4)或者(5)：其中，R2选自C
1-2
的烷基，含杂原子取代的烷基，芳基，或者其他氨基保护基，氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)等，式(5)化合物包括R和S两种构型。7.一种尼古丁的制备方法，其特征在于，其反应路线为：
其特征在于，所述中间体式(5)通过权利要求任一1-5所述的方法制备得到。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述R2选自C
1-2
的烷基，芳基或含杂原...
【专利技术属性】
技术研发人员：高爽，稂琪伟，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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