有机化合物的结晶和盐形式及其药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了由以下结构式表示的化合物的各种盐，包括三(羟甲基)氨基甲烷盐和钠盐，以及各种晶型：还提供了包含这些盐和晶型的药物组合物、其制备方法及其用于治疗病症的用途，包括但不限于将受益于二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制的病症。症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机化合物的结晶和盐形式及其药物组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2018年12月21日提交的美国临时申请No.62/784,083；于2019年1月11日提交的美国临时申请No.62/791,571；和于2019年8月5日提交的美国临时申请No.62/882,712的权益，其各自的公开内容通过引用整体并入。

技术介绍

[0003]二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是催化从头嘧啶核苷酸生物合成途径中的一个步骤的酶。它催化该途径中唯一的氧化/还原反应，这是在黄素辅因子和电子受体的帮助下将DHO(二氢乳清酸)转化为乳清酸的步骤。已经发现二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂作为化学治疗剂具有更广泛的应用。
[0004]1‑
甲基
‑5‑
(2'
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑7‑
羧酸，以下也称为“化合物1”(结构式如下所示)，已被鉴定为DHODH的抑制剂。参见例如国际专利申请公开号WO 2014/128669和美国专利第9，630，932号，其内容通过引用结合于此。
[0005][0006]化合物1被开发用于治疗将受益于DHODH抑制的疾病和障碍，例如但不限于实体癌、血液癌、病毒介导的疾病、移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性疾病和炎性障碍。考虑到化合物1的治疗益处，以及对治疗大量的不同疾病的巨大希望，需要开发化合物1的替代形式以试图促进分离、制造和用于各种施用途径的制剂开发，以及提升储存稳定性。

技术实现思路

[0007]如以下段落中更详细描述的，现已发现化合物1的Tris盐相对于所述化合物的游离酸和其他盐形式具有优异的性质。还发现Tris盐形C优于其他Tris盐形式。
[0008]在本文所述的盐筛选研究中，评估了化合物1的50多种不同的盐命中，其包括10种抗衡离子，且评价了5种不同的溶剂。鉴定了12种不同的晶型(见表8)。在这些结晶盐形式中，发现Tris盐形更优。具体而言，化合物1的Tris盐形A和Tris盐形C是具有尖锐XRPD峰的先导结晶盐形式(参见实施例3、表8和图6)。药物物质的良好结晶性通常转化为更好的物理和化学稳定性，且因此是活性药物成分(API)的理想特性。此外，热重分析(TGA)数据反映了化合物1的Tris盐形A和Tris盐形C的可忽略的重量损失(见表9)，因此表明最少的残留溶剂和无水多晶型物，这通常是在口服固体剂型开发中优于溶剂化/水化形式。化合物1的Tris
盐形A和Tris盐形C的差示扫描量热法(差示扫描量热法)数据(见表9)进一步表明在分解前一个急剧熔融的吸热过程，表明多晶型变化的低可能性和从API物理稳定性的角度来看通常不希望的相转变的低可能性。
[0009]比较化合物1的Tris盐形A和Tris盐形C，使用浆液竞争实验进行的热力学稳定性研究表明，Tris盐形C是热力学上更稳定的(参见实施例5)。此外，还发现化合物1的Tris盐形C比其Tris盐形A对应物具有更低的吸湿性，使得其在制剂开发过程中更容易在溶剂中崩解。
[0010]比较化合物1的游离酸和Tris盐的药代动力学性质，Tris盐形式在较短时间内(即，更低的T
max
)达到更高的最大浓度(即，更高的C
max
)方面明显更优(参见实施例8和表13)。尽管具有低结晶度和纯度的游离酸的初始形式显示出与Tris盐相当的暴露量，如AUC值所示(见表13和图10A)，但这种高AUC值无法用具有改善的结晶度和纯度的游离酸的近最终形式再现，即使颗粒尺寸减小(见表13和图10B)。
[0011]PK数据表明，与游离酸形式相比，化合物1的Tris盐显示出优异的暴露量，并且吸收更快、更高。从物理稳定性和口服固体剂型开发的适宜性的角度来看，具有化合物1的Tris盐形C的急剧熔融吸热的相对清晰的DSC曲线，与优异的热力学性质和低吸湿性结合，表明这一特定盐形式的可靠的固态性质。
[0012]本文提供了本文称为化合物1的化合物的三(羟甲基)氨基甲烷盐、所述的钠盐和晶型。
[0013]本文还提供了包含化合物1的三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)盐、钠盐和其他药学上可接受的盐以及晶型的药物组合物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途，包括但不限于受益于二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制的疾病。
[0014]本文还提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐、化合物1的Tris盐或化合物1的钠盐和一种或多种聚合物的固体分散体。本文还提供了包含这些固体分散体的药物组合物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途，包括但不限于受益于DHODH抑制的疾病。
附图说明
[0015]图1描述了化合物1的晶型A、B、C和D的XRPD。
[0016]图2A描述了化合物1的晶型A的XRPD图谱。
[0017]图2B是化合物1的晶型A的XRPD峰列表。
[0018]图2C描述了化合物1的晶型A的组合DSC温谱图和TGA温谱图。
[0019]图3A描述了化合物1的晶型B的XRPD图谱。
[0020]图3B是化合物1的晶型B的XRPD峰列表。
[0021]图3C描述了化合物1的晶型B的组合DSC温谱图和TGA温谱图。
[0022]图4A描述了化合物1的晶型C的XRPD图谱。
[0023]图4B是化合物1的晶型C的XRPD峰列表。
[0024]图4C描述了化合物1的晶型C的组合DSC温谱图和TGA温谱图。
[0025]图5A描述了化合物1的晶型D的XRPD图谱。
[0026]图5B是化合物1的晶型D的XRPD峰列表。
[0027]图5C描述了化合物1的晶型D的组合DSC温谱图和TGA温谱图。
[0028]图6描述了化合物1的三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)盐的三种晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的叠加。
[0029]图7A描述了化合物1的Tris盐的晶型A的XRPD图谱。
[0030]图7B是化合物1的Tris盐的晶型A的XRPD峰列表。
[0031]图7C描述了化合物1的Tris盐的晶型A的组合差示扫描量热法(DSC)温谱图和热重分析(TGA)温谱图。
[0032]图7D描述了化合物1的Tris盐的晶型A的1H NMR谱图。
[0033]图8A描述了化合物1的Tris盐的晶型B的XRPD图谱。
[0034]图8B是化合物1的Tris盐的晶型B的XRPD峰列表。
[0035]图8C描述了化合物1的Tris盐的晶型B的组合DSC温谱图和TGA温谱图。
[0036]图8D描述了化合物1的Tris盐的晶型B的1H NMR谱图。
[0037]图9A描述了化合物1的Tris盐的晶型C的XRPD图谱。
[0038]图9B是化合物1的Tri本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由化合物1的式表示的化合物的三(羟甲基)氨基甲烷盐：2.根据权利要求1所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中按重量计至少80％为结晶。3.根据权利要求2所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述盐为按质量计至少60％的单晶型、至少70％的单晶型、至少80％的单晶型、至少90％的单晶型、至少95％的单晶型或至少99％的单晶型。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述盐具有按质量计至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的化学纯度。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述盐为水合物。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述盐为特征在于4.4
°
、15.6
°
和18.9
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型A。7.根据权利要求6所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型A进一步特征在于11.5
°
、16.4
°
、19.6
°
和25.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。8.根据权利要求6和7中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型A进一步特征在于选自8.7
°
、15.2
°
、18.6
°
、21.4
°
和25.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。9.根据权利要求6
‑
8中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型A特征在于与图7A基本类似的X射线粉末衍射图谱。10.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型为特征在于6.0
°
、7.0
°
和7.2
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型B。11.根据权利要求10所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型B进一步特征在于选自9.3
°
和12.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。12.根据权利要求10和11中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型B进一步特征在于选自15.6
°
和19.0
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。13.根据权利要求10
‑
12中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型B特征在于与图8A基本类似的X射线粉末衍射图谱。14.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型为特征在于4.5
°
、13.5
°
和18.0
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型C。15.根据权利要求14所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型C进一步特征在于选自14.3
°
、18.3
°
和23.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。16.根据权利要求13和14中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型C进一步特征在于选自16.3
°
、19.0
°
、21.2
°
、22.5
°
和22.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末
衍射峰。17.根据权利要求13
‑
16中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐，其中所述晶型C特征在于与图9A基本类似的X射线粉末衍射图谱。18.由化合物1的式表示的化合物的钠盐：19.由化合物1的式表示的化合物的晶型：20.根据权利要求19所述的晶型，其中所述化合物是无水物。21.根据权利要求19和20中任一项所述的晶型，其中所述晶型为特征在于5.8
°
、11.6
°
和12.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型A。22.根据权利要求21所述的晶型，其中所述晶型A进一步特征在于8.1
°
和16.9
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。23.根据权利要求21和22中任一项所述的晶型，其中所述晶型A进一步特征在于选自11.4
°
、24.6
°
、24.9
°
和25.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。24.根据权利要求21
‑
23中任一项所述的晶型，其中所述晶型A特征在于与图2A基本类似的X射线粉末衍射图谱。25.根据权利要求19和20中任一项所述的晶型，其中所述晶型为特征在于6.5
°
、12.9
°
和25.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型B。26.根据权利要求25所述的晶型，其中所述晶型B进一步特征在于选自13.1
°
和15.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。27.根据权利要求25和26中任一项所述的晶型，其中所述晶型B进一步特征在于选自8.5
°
、11.1
°
、11.4
°
、17.3
°
、20.5
°
、21.9
°
和25.9
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。28.根据权利要求25
‑
27中任一项所述的晶型，其中所述晶型B特征在于与图3A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
29.根据权利要求19和20中任一项所述的晶型，其中所述晶型为特征在于5.7
°
、11.4
°
和25.0
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型C。30.根据权利要求29所述的晶型，其中所述晶型C进一步特征在于选自3.2
°
、17.4
°
和18.4
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。31.根据权利要求29和30中任一项所述的晶型，其中所述晶型C进一步特征在于选自12.8
°
、16.2
°
、19.0
°
、27.5
°
和31.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。32.根据权利要求29
‑
31中任一项所述的晶型，其中所述晶型C特征在于与图4A基本类似的X射线粉末衍射图谱。33.根据权利要求19和20中任一项所述的晶型，其中所述晶型为特征在于5.9
°
、11.9
°
和17.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰的晶型D。34.根据权利要求33所述的晶型，其中所述晶型D进一步特征在于11.2
°
和23.3
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。35.根据权利要求33和34中任一项所述的晶型，其中所述晶型D进一步特征在于选自12.7
°
、13.4
°
、18.8
°
、19.7
°
、20.8
°
、22.0
°
、22.5
°
、22.7
°
和24.6
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的至少一个X射线粉末衍射峰。36.根据权利要求33
‑
35中任一项所述的晶型，其中所述晶型D特征在于与图5A基本类似的X射线粉末衍射图谱。37.根据权利要求19
‑
36中任一项所述的晶型，其中所述化合物为按重量计至少60％的单晶型、至少70％的单晶型、至少80％的单晶型、至少90％的单晶型、至少95％的单晶型或至少99％的单晶型。38.根据权利要求19
‑
37中任一项所述的晶型，其中所述化合物具有按质量计至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的化学纯度。39.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
17中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐、权利要求18中所述的钠盐或权利要求19
‑
38中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体。40.一种药物组合物，其包含权利要求6
‑
9中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型A和药学上可接受的载体。41.一种药物组合物，其包含权利要求10
‑
13中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型B和药学上可接受的载体。42.一种药物组合物，其包含权利要求14
‑
17中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐的晶型C和药学上可接受的载体。43.一种药物组合物，其包含权利要求18所述的钠盐和药学上可接受的载体。44.一种药物组合物，其包含权利要求21
‑
24中任一项所述的晶型A和药学上可接受的载体。45.一种药物组合物，其包含权利要求25
‑
28中任一项所述的晶型B和药学上可接受的载体。46.一种药物组合物，其包含权利要求29
‑
32中任一项所述的晶型C和药学上可接受的载体。47.一种药物组合物，其包含权利要求33
‑
36中任一项所述的晶型D和药学上可接受的载体。
48.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
17中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲烷盐、权利要求18所述的钠盐或权利要求19
‑
38中任一项所述的晶型和一种或多种颗粒内赋形剂。49.一种药物组合物，其包含权利要求6
‑
9中任一项所述的三(羟甲基)氨基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：