【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物(例如伊达比星、柔红霉素…)、阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或ara-c)和低甲基化剂(例如地西他滨、阿扎胞苷…)。本专利技术涉及mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合，其中第二抗癌剂选自伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨(guadecitabine)，更特别是伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。本专利技术还涉及所述组合在治疗癌症，特别是血液癌症，并且更特别是急性髓样白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病(all)和淋巴瘤中的用途。还提供了适于施用此类组合的药物制剂。在每种aml情况下多个克隆中存在多个获得性突变使得成功的选择性靶向的概念特别困难。本专利技术提出了这样的概念，即具有不同和多克隆分子组成的癌症可以用mcl-1抑制剂和能够以混杂方式有效激活细胞凋亡的细胞毒性药物的组合成功地治疗，从而导致超出单独使用mcl-1抑制剂或标准治疗(soc)化疗所实现的广泛基础的癌细胞死亡。该方法可以导致在诱导化疗环境中加速缓解速度和增加最小残留疾病的清除率，并且这可以导致例如aml的疾病复发率降低和总治愈率更高。由于能够连续地使用数字pcr和rt-qpcr定量测量处理后克隆组成的变化，因此aml被提议作为模型实例。当与低剂量soc化疗组合时，mcl-1抑制剂可以通过降低凋亡阈值来增强对白血病干细胞和祖细胞的靶向。该途径可用于在缓解后环境中作为维持治疗法，以消除残留的aml干细胞和由多种分子和细胞遗传异常组成的
技术介绍
0、专利技术背景
1、凋亡是一种高度调节的细胞死亡途径，其由多种细胞毒性刺激引发，包括致癌应激和化疗剂。已经表明，凋亡的逃避是癌症的标志，并且许多化疗剂的功效取决于内在线粒体途径的激活。bcl-2家族蛋白的三个不同亚组控制内在凋亡途径：
2、(i)促凋亡bh3(bcl-2同源3)-仅有蛋白质；(ii)促存活成员例如bcl-2本身、bcl-xl、bcl-w、mcl-1和bcl-2a1；和(iii)促凋亡效应蛋白bax和bak(czabotar等人,naturereviews molecular cell biology 2014,15,49-63)。bcl-2家族的抗凋亡成员的过表达在许多癌症中观察到，特别是在血液恶性肿瘤例如套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤/弥漫性大b细胞淋巴瘤(fl/dlcl)和多发性骨髓瘤(adams和cory,oncogene 2007,26,1324-1337)中观察到。最近开发的bh3模拟药物例如abt-199(venetoclax)、abt-263(navitoclax)和s63845对于抗凋亡蛋白bcl-2、bcl-xl、bcl-w和mcl-1的药理学抑制已成为诱导凋亡并导致癌症中肿瘤消退的治疗策略(zhang等人,drug resist.updat.2007,10,207-217；kotschy等人,nature 2016,538,477-482)。然而，已经观察到了对bh3模拟物的抗性机制(choudhary等人,cell death and disease 2015,6,e1593)，并且组合治疗的使用可以提高效力并延迟或甚至消除抗性发展。
3、急性髓样白血病(aml)是一种快速致命的血癌，其由造血干细胞的克隆转化引起，导致正常骨髓功能瘫痪，并由于严重的全血细胞减少症的并发症而死亡。aml占所有成人白血病的25％，在美国、澳大利亚和欧洲发生的发病率最高(who.globocan 2012.2012年世界范围内估计癌症发病率、死亡率和流行率。international agency for research oncancer)。全球每年诊断出大约88,000新病例。aml在所有白血病中存活率一直最低，预期5年存活率仅为24％。
4、目前治疗aml的疗法包括单独施用阿糖胞苷或与蒽环化合物例如柔红霉素或伊达比星组合施用。还推荐低剂量阿糖胞苷治疗和去甲基化剂例如阿扎胞苷和地西他滨作为不适合强化化疗的患者的低强度选择(等人,doi 10.1182/blood-2016-08-733196)。尽管在过去的4个十年里构想了aml(阿糖胞苷与蒽环化合物组合)的标准疗法，但是引入针对该疾病的成功靶向疗法仍然是难以捉摸的目标。这种疾病发展为多克隆层次的认识阻碍了aml中靶向治疗的概念，其中白血病亚克隆的快速生长是耐药性和疾病复发的主要原因(ding等人,nature 2012,481,506-510)。最近的临床研究已经证明bcl-2抑制剂在治疗aml中的功效(konopleva等人,american society of hematology 2014,118)。
5、仍然需要新的治疗和疗法来治疗血液癌症，特别是aml、骨髓增生异常综合征、all和淋巴瘤，并且更特别是aml的治疗。本专利技术提供了mcl-1抑制剂和第二抗癌剂的新组合，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，更特别是伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、阿糖胞苷、地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨，并且更优选伊达比星、柔红霉素、阿糖胞苷、地西他滨和阿扎胞苷。结果显示，mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合在aml细胞系中协同相互作用，其中所述第二抗癌剂选自伊达比星、阿糖胞苷和地西他滨(图1；表3、4和5)。我们还显示了mcl-1抑制剂与第二抗癌剂的组合在原代人aml样品中展现协同促凋亡活性，其中所述第二抗癌剂选自伊达比星或地西他滨(图2和6；表6)。我们还显示原代aml样品的亚群对mcl-1抑制剂与阿糖胞苷的组合敏感，而正常人cd34+祖细胞对相同剂量有抗性(图3)。我们还显示mcl-1抑制剂与地西他滨的组合在治疗期间耐受良好而不减轻体重，并且还导致患者来源的异种移植物模型体内针对人aml的活性增强(图4、5和6)。最后，我们显示mcl-1抑制剂与阿糖胞苷的组合可为all患者的治疗提供益处(表7)。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术涉及组合，其包含:
2、(a)式(i)的mcl-1抑制剂:
3、
4、其中:
5、◆d表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
6、◆e表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
7、◆x1、x3、x4和x5彼此独立地表示碳原子或氮原子，
8、◆x2表示c-r26基团或氮原子，
9、◆表示环视芳族的，
10、◆y表示氮原子或c-r3基团，
11、◆z表示氮原子或c-r4基团，
12、◆r1表示卤素原子、直链或支链(c1-c6)烷基、直链或支链(c2-c6)链烯基、直链或支链(c2-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.组合，其包含：
2.根据权利要求1的组合，其中第二抗癌剂是低甲基化剂，其选自地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨。
3.根据权利要求1的组合，其中第二抗癌剂是阿扎胞苷。
4.根据权利要求1的组合，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
5.根据权利要求1的组合，其中式(I)的Mcl-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
6.根据权利要求1的组合，其中Mcl-1抑制剂口服施用。
7.根据权利要求1的组合，其中Mcl-1抑制剂静脉内施用。
8.根据权利要
9.药物，其单独或一起含有：
10.根据权利要求1的组合在制备用于敏化(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(ii)在化疗治疗后复发的或(i)和(II)两者的患者的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.组合，其包含：
2.根据权利要求1的组合，其中第二抗癌剂是低甲基化剂，其选自地西他滨、阿扎胞苷和瓜德希他滨。
3.根据权利要求1的组合，其中第二抗癌剂是阿扎胞苷。
4.根据权利要求1的组合，其中式(i)的mcl-1抑制剂是(2r)-2-{[(5sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
5.根据权利要求1的组合，其中式(i)的mcl-1抑制剂是(2r)-2-{[(5sa)-5...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·魏，D·穆贾莱德，G·波米利奥，O·热内斯特，AL·马拉尼奥，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：
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