一种用于治疗癌症的组合药物制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗癌症的组合药物。属于医药技术领域，包括PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂。这两类抑制剂单独用于治疗肿瘤时存在适应症窄、易产生耐药等局限。本发明专利技术所述的药物组合物按照有效给药剂量及给药方式可获得非常强的抗肿瘤效果，并显示出较好的协同增效作用。特别地，本发明专利技术的药物组合物在抑制三阴性乳腺癌及胰腺癌等肿瘤生长中显示出比单个药物更强的效果，为肿瘤治疗提供了新途径。径。径。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗癌症的组合药物


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种用于治疗癌症的组合药物，具体地，涉及一种以PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂为活性成分的药物组合物、其制备方法及其治疗癌症的用途。

技术介绍

[0002]随着人们生活方式的改变，肿瘤的发病率越来越高，严重威胁着人类的生命健康。目前，乳腺癌发病率已位居第一，是威胁全球女性最常见的癌症之一。三阴性乳腺癌是一种异质性很高的肿瘤，占乳腺癌病理学亚型的15％
‑
20％。由于不表达雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2，三阴性乳腺癌无法通过内分泌等方式进行靶向治疗，是很难治疗的乳腺癌亚型。紫杉醇、顺铂等细胞毒药物治疗早期三阴性乳腺癌效果显著，但治疗晚期三阴性乳腺癌的效果欠佳。胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤之一，其总体5年生存率不足8％。虽然有很多的治疗方案被不断提出，但胰腺癌患者的预后并未得到明显的改善。因此，亟需寻找新的策略来治疗包括三阴性乳腺癌、胰腺癌在内的多种癌症。
[0003]PARPs是DNA损伤应答的信号分子与传导蛋白，在多种肿瘤中异常表达。PARPs酶家族以NAD
+
为底物，通过将一个或多个ADP核糖单位转移到受体蛋白或其自身来调节各种细胞反应。催化poly
‑
ADP核糖化的PARP1和PARP2已得到深入研究，被证明参与调节DNA单链损伤的碱基切除修复途径。BRCA1/2、Rad51等基因调控受损DNA双链通过同源重组(Homologous recombination,HR)等途径进行精确的修复。BRCA1/2容易发生突变，突变的BRCA1/2会阻断同源重组修复途径，导致细胞内染色体不稳定；包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等在内的多种癌症组织里均存在BRCA1/2的突变；抑制这类癌细胞中PARP1/2的表达和活性，可导致细胞内损伤的DNA无法进行HR途径修复而死亡。基于“合成致死”理论，以奥拉帕尼为代表的多个PARP抑制剂先后上市，并被广泛用于治疗各种存在HR修复缺陷的癌症。然而，包括奥拉帕尼在内的多个PARP抑制剂均存在适应症窄、易产生耐药性的局限。
[0004]FOXM1是叉头框家族的转录因子，又被称为HFH
‑
11、MPP
‑
1和WIN，具有该家族中进化上保守的“翼状螺旋”DNA结合结构域。FOXM1具有调节细胞周期的G1/S和G2/M转换、维持有丝分裂纺锤体的完整性、血管生成、转移、凋亡、DNA损伤修复以及组织再生等多种生物学功能。FOXM1已被证明在乳腺癌、胰腺癌、肝癌等多种肿瘤中过表达，密切参与肿瘤的恶性增殖、侵袭转移、化疗药物耐药性等过程。FDI
‑
6(3
‑
氨基
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
(噻吩
‑2‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)噻吩并[2,3
‑
b]吡啶
‑2‑
甲酰胺，CAS号:313380
‑
27
‑
7)是FOXM1的特异性抑制剂，可以通过抑制FOXM1的功能来调节肿瘤细胞周期进程、DNA损伤修复途径等发挥抗肿瘤作用。作为调节DNA损伤修复的重要因子，共同抑制FOXM1和PARP1的表达和功能，可能会更好地抑制肿瘤细胞的恶性增殖，是靶向治疗乳腺癌、胰腺癌等癌症的新策略。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的是提供了一种具有协同增效作用的治疗肿瘤的药物组合物。
[0006]技术方案：本专利技术所述的一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0007]进一步的，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。
[0008]进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、氟唑帕利、帕米帕利和维拉帕尼或其药学上可接受的盐。
[0009]进一步的，所述的FOXM1抑制剂为FDI
‑
6和硫链丝菌素或其药学上可接受的盐。
[0010]进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼，所述的FOXM1抑制剂为FDI
‑
6。
[0011]进一步的，所述的PARP1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg，所述的FOXM1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg。
[0012]进一步的，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为0.5～20mg/kg，所述的FDI
‑
6的单次使用剂量为0.5～20mg/kg。
[0013]进一步的，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为1～10mg/kg，所述的FDI
‑
6的单次使用剂量为1～10mg/kg。
[0014]进一步的，所述的癌症为中晚期实体瘤或血液瘤。
[0015]进一步的，所述癌症为三阴性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌。
[0016]有益效果：本专利技术与现有技术相比，本专利技术所述的药物组合物按照有效给药剂量及给药方式可获得非常强的抗肿瘤效果，并显示出较好的协同增效作用。特别地，本专利技术的药物组合物在抑制三阴性乳腺癌及胰腺癌等肿瘤生长中显示出比单个药物更强的效果，为肿瘤治疗提供了新途径。
附图说明
[0017]图1是本专利技术中奥拉帕尼和FDI
‑
6体外协同抑制三阴性乳腺癌和胰腺癌的增殖；其中，CI<1.0；
[0018]图2是本专利技术中克隆形成实验示意图；
[0019]图3是本专利技术中细胞凋亡实验示意图；
[0020]图4是本专利技术中奥拉帕尼和/或FDI
‑
6体内抗肿瘤效果示意图；
[0021]图5是本专利技术中奥拉帕尼和/或FDI
‑
6体内肿瘤体积及体重统计图。
具体实施方式
[0022]下面结合附图对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
[0023]本专利技术所述的一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其
药学上可接受的盐。
[0024]进一步的，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。
[0025]进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、氟唑帕利(Fluzoparib)、帕米本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。3.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、氟唑帕利、帕米帕利和维拉帕尼或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的FOXM1抑制剂为FDI
‑
6和硫链丝菌素或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求3和4所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼，所述的FOXM1抑制剂为FDI
‑
6。...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，王淑平，吴诗琪，林倩文，黄诗卉，唐艺轩，孟柳琼，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：