本发明专利技术涉及生物技术领域，具体涉及包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物的药物组合物及其用途。本发明专利技术发现治疗铂难治/耐药复发的晚期卵巢癌，依托泊苷和紫杉醇分别与西奥罗尼联合用药后，缓解率分别为40％和50％，而依托泊苷单用的缓解率约27％，紫杉醇单用的缓解率约21％，说明西奥罗尼联合依托泊苷或紫杉醇治疗铂难治/耐药复发的晚期卵巢癌取得了预料不到的协同增效作用。的协同增效作用。
【技术实现步骤摘要】
包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物的药物组合物及其用途
[0001]本专利技术涉及生物
，具体涉及包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物的药物组合物及其用途。
技术介绍
[0002]B蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，广义地分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶，代表了在调节多种细胞过程和维持细胞功能中发挥重要作用的一大家族的蛋白质。蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，其催化ATP的末端磷酸酯转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上。在哺乳动物中正常或突变的蛋白激酶的超量表达或不当表达已经成为广泛研究的主题，并且已经证明在许多疾病包括癌症的发展中起到重要作用。这些激酶的部分非限制性清单包括：非受体酪氨酸激酶，如Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)；受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，如b
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RAF。在许多疾病状态中观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统的不适当激活导致的疾病。
[0003]蛋白激酶作为一大家族结构上相关的酶，负责控制细胞内多种信号转导过程(参见例如Hardie及Hanks,The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,Calif.,1995)。蛋白激酶因其结构及催化功能的保守性而被认为自共同祖先基因进化而来。几乎所有激酶均含有类似的具有250
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300个氨基酸的催化结构域。激酶可根据其磷酸化受体(例如蛋白
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酪氨酸、蛋白
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丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分类为各家族。已鉴别出通常对应于这些家族中每一个的序列基序(参见例如Hanks及Hunter,(1995),FASEB J.9:576
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596；Knighton等,Science,(1991)253:407
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414；Hiles等,Cell,(1992),70:419
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429；Kunz等,Cell(1993),73:585
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596；Garcia
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Bustos等,EMBO J.,(1994),13:2352
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2361)。
[0004]由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足所导致的不适当的激酶活性可涉及许多疾病，其包括但不限于癌症等多种疾病。蛋白激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶标的酶。特别地，酪氨酸激酶cKit过度活化与血液学恶性病相关，且为癌症疗法的标靶(Heinrich,Griffith等,Blood 2000,96(3):925
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32)。同样，JAK3信号传导涉及白血病及淋巴瘤且目前用作潜在治疗标靶(Heinrich,Griffith等人,2000))。蛋白激酶在细胞周期调控中同样发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷可引起多种疾病，包括多种形式的癌症(Gaestel等，Current Medicinal Chemistry,(2007)14:2214
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2234)。近年来，与致癌信号传导途径有关的蛋白激酶已在治疗包括多种类型癌症在内的多种疾病方面成为重要的药物靶标。也有多种蛋白激酶抑制剂用作抗肿瘤药物。
[0005]西奥罗尼是深圳微芯生物科技股份有限公司自主研发的具有完全知识产权的全新蛋白激酶抑制剂。西奥罗尼是一个以多蛋白激酶为靶点的小分子抗肿瘤靶向药物，通过对VEGFR/PDGFR/c
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Kit、Aurora B、CSF
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1R靶点的高选择抑制活性，具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂、调控肿瘤炎性微环境等三通路抗肿瘤协同作用机制，发挥综合抗肿
瘤作用。与传统的VEGFR类靶向抑制剂(如舒尼替尼/Sunitinib、索拉菲尼/Sorafenib等)相比，本品对有丝分裂关键酶Aurora B的抑制活性是其所特有的，具有潜在的降低肿瘤组织基因组不稳定性及抑制肿瘤细胞转移的作用。西奥罗尼通过抑制肿瘤血管生成、细胞有丝分裂和肿瘤炎性微环境三种互补的作用机制发挥抗肿瘤活性，同时其高靶标选择性也降低了因脱靶效应带来的副作用风险。
[0006]DNA拓扑异构酶是细胞内重要的核酶，主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构。真核细胞的拓扑异构酶主要分为拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)和拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)。其中，在催化过程中形成的中间产物造成DNA双链短暂断裂的称为TopoⅡ。在细胞DNA复制、转录和有丝分裂等重要的生命过程中，TopoⅡ都发挥重要作用。
[0007]DNA TopoⅡ的作用在于介导DNA双链解螺旋(断裂和再连接)，在通常情况下，DNA TopoⅡ与DNA形成一种易断裂复合物。TopoⅡ抑制剂是一类以TopoⅡ为靶点的抗肿瘤药物，其抗癌作用并不在于抑制酶本身的活性，而在于促使酶DNA断裂复合物的形成，使平衡反应趋向于酶DNA断裂复合物，延长其半衰期并使其稳定，干扰DNA TopoⅡ介导的DNA再连接反应，导致DNA单链或双链断裂，影响DNA复制，发挥细胞杀伤作用。可断裂复合物的形成及稳定存在促进了DNA的异常重组，从而启动细胞凋亡程序而导致细胞死亡。
[0008]基于对TopoⅡ在细胞中关键作用的认识，对该类化合物的研究一直是抗肿瘤药物研发的热点之一。目前已上市的拓扑异构酶Ⅱ包括依托泊苷和替尼泊苷等。
[0009]紫杉醇是已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。多西紫杉醇和白蛋白紫杉醇等衍生物具有与紫杉醇相似的功效。
[0010]在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而死亡率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的70％，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占20％和5％。
[0011]卵巢癌的治疗一直是妇科肿瘤面临的最艰巨的挑战，理想的细胞减灭术是治疗的基石，以铂类为主的联合化疗方案是卵巢癌化疗的主要方案，但晚期患者即使经过上述治疗获得完全缓解，仍有70％～80％出现复发。
[0012]铂难治/铂耐药复发的晚期卵巢癌是临床治疗最棘手的难题，为铂难治/铂耐药复发的晚期卵巢癌提供新的治疗思路、探索寻找能够有效治疗铂难治/铂耐药复发的晚期卵巢癌的方案具有重要意义。
技术实现思路
[0013]本专利技术发现，包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物的药物组本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物，其中，所述蛋白激酶抑制剂为具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，其中，Z为CH或N；R1、R2和R3分别为氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4为X为苯环或吡啶环；R5为一个或多个取代基，选自氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；包括其游离形式、盐的形式、对映异构体或非对映异构体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述蛋白激酶抑制剂为具有式(Ⅱ)所示结构的化合物。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物包括拓扑异构酶Ⅱ抑制剂或紫杉醇及其衍生物；所述拓扑异构酶Ⅱ抑制剂包括依托泊苷或替尼泊苷；所述紫杉醇及其衍生物包括紫杉醇，多西紫杉醇，白蛋白紫杉醇。4.根据权利要求1
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3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗和/或预防癌症，优选为卵巢癌，所述卵巢癌包括恶性上皮性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌，更优选为铂难治/铂耐药复发卵巢癌，最优选为铂难治/铂耐药复发的晚期卵巢癌。5.根据权利要求1
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3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂的用量为1
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100mg，所述拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的用量为1
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100mg，所述紫杉醇及其衍生物的用量为10
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【专利技术属性】
技术研发人员：鲁先平，宁志强，王晓宁，
申请(专利权)人：成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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