治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了治疗T细胞急性淋巴细胞白血病(T

【技术实现步骤摘要】
治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及生物医药相关
，特别涉及一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种淋巴前体细胞在其分化的不成熟阶段受阻导致恶性增殖而形成的血液肿瘤。ALL可以发生在淋巴细胞的T细胞或b细胞前体中，因此分为T
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ALL或B
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ALL。其中T细胞急性淋巴细胞白血病(T
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ALL)占儿童病例的10％
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15％，成人中占有25％，临床特点及预后的异质性较大,使得其治疗效果远不如B淋巴细胞白血病(B
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ALL)，并且目前针对T
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ALL的选择治疗是十分有限的。
[0003]T细胞急性淋巴细胞白血病(T
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ALL)是一种侵袭性恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。多药化疗和骨髓细胞移植仍是临床中治疗T
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ALL的主要方法。强化化疗方案都有着较大的毒性，患者一旦无反应或复发，预后则很差。在青少年和青年(adolescent and young adult，AYA)患者中的生存率仍然较低，5年总生存率只有20％，且只有7％的复发患者存活。顽固性复发和减弱治疗毒性依然是提高AYA患者生存率的关键挑战，改善这种治疗阻滞急需发掘新的诊疗靶点，为生物医疗研究提供新的思路。
[0004]表观遗传学异常在恶性血液病特别是急性白血病的发病机制中起着重要的作用。与DNA甲基化和组蛋白修饰相似，RNA甲基化是另一种重要的表观遗传修饰。其中m6A(N6
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methyladenosine,m6A)甲基化是最普遍和研究最广泛的RNA甲基化之一。广泛分布于mRNA和长链非编码RNA(non
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codingRNA,ncRNA)中。m6A RNA甲基化,即RNA分子腺嘌呤第6位N发生甲基化修饰，是一种动态可逆的修饰方式。在转录后调控中发挥重要作用,影响mRNA的稳定性,翻译效率,可变剪接、加工成熟以及RNA的转运和衰变等。
[0005]m6A甲基转移酶复合物的关键组分Wilms
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肿瘤蛋白1相关蛋白(Wilms
’
tumor 1
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associating protein，WTAP)在催化m6A形成的过程中，METTLl4与METTL3形成异二聚，被WTAP招募并结合到mRNA上体发挥催化作用，调控m6A修饰水平的动态变化。WTAP是一种核蛋白，定位于整个核质中，并部分与剪接因子共定位。WTAP在m6A甲基化过程中发挥着招募底物RNA到酶促复合体中的功能。已有研究证明在急性髓系白血病(Acute myelocytic leukemia,AML)中WTAP表达增加，促进癌细胞增殖，而且诱导分化阻滞,WTAP是急性髓系白血病中一种新的致癌蛋白。WTAP的表达情况与多种增殖相关蛋白，抗凋亡蛋白，癌蛋白等表达情况相关，如Cyclins，Hsp90，Bcl
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2，Bax，FLll，Myc和Ash2L。
[0006]多年来的研究显示表观遗传学异常在恶性血液病特别是急性白血病的发病机制中起着重要的作用，其中METTL
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3、METTL
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14、FTO、WTAP四种m6A甲基化的关键基因表达升高促进白血病的发生、发展。
[0007]JMJD6蛋白是亚铁离子(Fe2+)和2
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氧戊二酸(2OG)依赖的双加氧酶家族成员，含有Jmjc结构域，可以催化蛋白质和核酸底物上的羟基化和去甲基化反应，是第一个被描述具有精氨酸去甲基化功能的酶。已有研究表明，JMJD6在不同的分子通路上可与多种蛋白质底
物相互作用，发现JMJD6可以与其相互作用的溴结构域蛋白BRD4通过与基因组特定增强子结合，远程调控转录复合物P
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TEFb蛋白复合体的活性，进而调控邻近编码基因转录延伸(transcription elongation)的转录调控新颖模式。JMJD6在RNA剪接调控中的也发挥着特殊作用，可以改变部分内源性基因和报告基因的选择性RNA剪接。JMJD6在基因可变剪接中发挥着至关重要的作用，与基因转录调控、可变剪切相关，Jmjd6参与多种生物学功能，与基因转录调控、可变剪切相关。
[0008]目前，针对WTAP和JMJD6的研究主要集中在对AML及其他实体肿瘤的功能，而这两种因子相互作用在T
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ALL里的功能机制研究很少。T
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ALL是一种发展迅速且具有侵袭性血液恶性疾病，有着极大的异质性和预后差、易复发的临床特点，在临床的有效诊疗手段十分受限。目前在血液病中针对T
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ALL的可行性研究靶点还十分匮乏，WTAP和JMJD6在多种分子通路上发挥着生物学功能，且其基因的表达变化对T
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ALL有着明显的影响，可显著的抑制T
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ALL细胞的增殖，可作为T
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ALL新的研究靶点,为现阶段的医药学研究提供新的方向。本专利技术正是基于这一发现得以完成。

技术实现思路

[0009]针对现有技术存在的治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的药物的技术问题，本专利技术提供一种新的用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的药物组合物及其应用。
[0010]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0011]本专利技术涉及一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病(T
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ALL)的药物组合物，所述组合物中包括抑制WTAP表达的活性成分和抑制JMJD6表达的活性成分。本专利技术的药物组合物通过同时抑制WTAP和JMJD6的表达，能够协同的抑制T
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ALL细胞的增殖。
[0012]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述抑制WTAP表达的活性成分包括敲除WTAP基因的siRNA或突变WTAP基因的siRNA。
[0013]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述抑制JMJD6表达的活性成分包括敲除JMJD6基因的siRNA或突变JMJD6基因的siRNA。
[0014]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述抑制WTAP表达的活性成分还包括转染载体。
[0015]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述抑制JMJD6表达的活性成分还包括转染载体。
[0016]本专利技术另一方面还涉及上述药物组合物在制备治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的药物中的应用。
[0017]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述药物组合物用于抑制T
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ALL癌细胞增殖。
[0018]有益效果
[0019]本专利技术首次发现WTAP与JMJD6可以作为治疗T
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ALL的靶点，并且两者之间具有协同作用。本专利技术的药物组合物对于提高治疗T
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ALL的效果提供了新的方向。
附图说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗T细胞急性淋巴细胞白血病(T
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ALL)的药物组合物，所述组合物中包括抑制WTAP表达的活性成分和抑制JMJD6表达的活性成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述抑制WTAP表达的活性成分包括敲除WTAP基因的siRNA或突变WTAP基因的siRNA。3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述抑制JMJD6表达的活性成分包括敲除JMJD6基因的siRNA或突变JMJD6...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝海川，
申请(专利权)人：武汉科技大学，
类型：发明
国别省市：