一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法。

技术介绍

[0002]氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药，属于烟酸类的衍生物，是环氧化酶抑制剂。目前，在兽医临床上，该药用于马可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎等；用于牛治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎；用于狗治疗关节炎、发热腹泻、颤抖及眼科感染；用于猪治疗腹泻等，也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。
[0003]2‑
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸是氟尼辛葡甲胺合成过程中的重要中间体，目前对于2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸是氟尼辛葡甲胺的生产方法产率低，纯度不高。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下所述的技术方案是：一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）亲电取代：将3,4
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二氯甲苯、四氯化碳进行亲电取代反应，得到中间体A；（2）卤素交换：将中间体A、氟化氢在高压状态下进行卤素交换反应，得到中间体B；（3）硝化反应：将中间体B、硝酸进行硝化反应得到中间体C；（4）加氢还原：将中间体C在氢气加压、醋酸钠和钯碳的作用下进行加氢还原反应，得中间体D
；（5）酰胺耦合：将中间体D、2
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氯烟酸进行酰胺耦合，得到2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。
[0006]所述该合成的具体步骤为：（1）将四氯化碳、三氯化铝按质量比5～7:1放入反应釜，升温50～60℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2～3h，降温15～25℃，静置，加入四氯化碳体积60～90％的水，降温至3～5℃，搅拌1～2h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得中间体A；（2）将中间体A放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温60～80℃，搅拌反应2～4h，再进行精馏，得中间体B；（3）将中间体B、质量分数为96%硫酸按质量比为1:3～5放入反应器，升温至40～45℃，滴加中间体B质量25％的质量分数为94%发烟硝酸，滴加结束保温1h，加入质量分数为96%硫酸等体积的二氯甲烷稀释反应液，静置分层，收集有机相，用质量分数为10%氢氧化钠洗涤，水洗，浓缩，得中间体C；（4）将中间体C、醋酸钠、水、钯碳催化剂按质量比4～6:3:15:1～2放入反应釜中，氮气置换，使用氢气进行加压，加压至10kg氢气压力，升温80～85℃，反应6～8h，降温20～23℃，出料，压滤，滤液加入二氯乙烷萃取，将有机相进行干燥，浓缩，精馏，得中间体D；（5）将中间体D、乙腈、2
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氯烟酸按质量比2～4:9:1搅拌均匀，在95～100℃下，反应2～4h，降温至20℃，抽滤，离心，重结晶，烘干，得2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。
[0007]本专利技术与其他方法相比，有益技术效果是：本专利技术以四氯化碳、三氯化铝作为起始原料，依次通过亲电取代，卤素交换，硝化，加氢还原，酰胺耦合进而得到了2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸，制备过程中产物收率高，纯度较好。
具体实施方式
[0008]一种2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其步骤为：（1）将四氯化碳、三氯化铝按质量比5～7:1放入反应釜，升温50～60℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2～3h，降温15～25℃，静置，加入四氯化碳体积60～90％的水，降温至3～5℃，搅拌1～2h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得中间体A；
（2）将中间体A放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温60～80℃，搅拌反应2～4h，再进行精馏，得中间体B；（3）将中间体B、质量分数为96%硫酸按质量比为1:3～5放入反应器，升温至40～45℃，滴加中间体B质量25％的质量分数为94%发烟硝酸，滴加结束保温1h，加入质量分数为96%硫酸等体积的二氯甲烷稀释反应液，静置分层，收集有机相，用质量分数为10%氢氧化钠洗涤，水洗，浓缩，得中间体C；（4）将中间体C、醋酸钠、水、钯碳催化剂按质量比4～6:3:15:1～2放入反应釜中，氮气置换，使用氢气进行加压，加压至10kg氢气压力，升温80～85℃，反应6～8h，降温20～23℃，出料，压滤，滤液加入二氯乙烷萃取，将有机相进行干燥，浓缩，精馏，得中间体D；（5）将中间体D、乙腈、2
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氯烟酸按质量比2～4:9:1搅拌均匀，在95～100℃下，反应2～4h，降温至20℃，抽滤，离心，重结晶，烘干，得2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。
[0009]实施例1一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其步骤为：（1）将5kg四氯化碳、1kg三氯化铝放入反应釜，升温50℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2h，降温15℃，静置，加入四氯化碳体积60％的水，降温至3℃，搅拌1h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得3.6kg中间体A，纯度为99.3％；（2）将5kg中间体A放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温60℃，搅拌反应2h，再进行精馏，得4.4kg中间体B，纯度为99.0％；（3）将4kg中间体B、12kg质量分数为96%硫酸放入反应器，升温至40℃，滴加中间体B质量25％的质量分数为94%发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：（1）亲电取代：将3,4
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二氯甲苯、四氯化碳进行亲电取代反应，得到中间体A；（2）卤素交换：将中间体A、氟化氢在高压状态下进行卤素交换反应，得到中间体B；（3）硝化反应：将中间体B、硝酸进行硝化反应得到中间体C；（4）加氢还原：将中间体C在氢气加压、醋酸钠和钯碳的作用下进行加氢还原反应，得中间体D；（5）酰胺耦合：将中间体D、2
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氯烟酸进行酰胺耦合，得到2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。2.根据权利要求1所述的2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其特征在于，所述该合成的具体步骤为：（1）将四氯化碳、三氯化铝按质量比5～7:1放入反应釜，升温50～60℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2～3h，降温15～25℃，静置，加入四氯化碳体积60～90％的水，降温至3～5℃，搅拌1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健龙，王力刚，
申请(专利权)人：宁夏常晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：