一种拉西地平杂质B的制备方法技术

本申请涉及制药技术领域，具体公开了一种拉西地平杂质B的制备方法。包括以下步骤：步骤1），将拉西地平加入溶剂中搅拌至溶解，获得预备溶液；步骤2），以1.0~3.0g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌速度250~350rpm，0~50℃下搅拌10分钟以上后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液，所述拉西地平与DDQ的摩尔比为1：1~3；步骤3），将拉西地平杂质B溶液先用弱碱水溶液冲洗，再用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后旋干得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B。本申请具有反应时间很短、制备过程简单，可以适用于工业生产的特点，本申请制备的拉西地平杂质B的纯度较高且性状良好的优点。平杂质B的纯度较高且性状良好的优点。平杂质B的纯度较高且性状良好的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种拉西地平杂质B的制备方法


[0001]本申请涉及制药
，更具体地说，它涉及一种拉西地平杂质B的制备方法。

技术介绍

[0002]拉西地平是一种亲脂性二氢吡啶类钙拮抗剂，常用于治疗高血压和动脉粥样硬化，并且有较好的抗氧化性和血管选择性，目前，拉西地平以片剂的形式在世界各地出售，是一种有效的、耐受性好的药物，但是，该药物在生产过程中，会产生多种拉西地平杂质，在《欧洲药典》记录为拉西地平杂质A，拉西地平杂质B，拉西地平杂质C，在药物控制检测标准中，需要对杂质A和杂质B进行单独对照测试，用于分析鉴定拉西地平的药物质量。
[0003]其中杂质B的制备，通常是多种杂质同时存在的，很难获取到单一的杂质B，转换率低，相关技术中，有通过有机光敏剂曙红Y的四正丁基铵盐、碳酸钾进行制备的，通入空气且在可见光照射下，室温下需要12小时左右才可以转化为相应的芳构化产物，此种方法采用非金属作催化剂，以氧气为氧化剂，虽然转化率高，但是反应速率慢，并且需要硅胶柱来分离纯化特殊的催化剂，在实际的工业生产中有一定的局限性，还有利用镍单质为催化剂制备，将拉西地平溶解于酸性水溶液中，以镍单质为催化剂，在氧气的氧化作用下，室温下6小时左右才可得到拉西地平杂质B，此种方法转化率高，副产物少，但是催化剂价格昂贵，难以适用于工业生产。
[0004]因此，针对上述相关技术，专利技术人认为，制备拉西地平杂质B成本高、反应速度慢，有待进一步改善。

技术实现思路

[0005]为了简单高效地制备拉西地平杂质B，本申请提供一种拉西地平杂质的制备方法。
[0006]本申请提供的一种拉西地平杂质B的制备方法采用如下的技术方案：
[0007]一种拉西地平杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0008]步骤1)，将拉西地平加入溶剂中搅拌至溶解，获得预备溶液；
[0009]步骤2)，以1.0～3.0g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌速度250～350rpm，0～50℃下搅拌10分钟以上后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液，所述拉西地平与DDQ的摩尔比为1： 1～3；
[0010]步骤3)，将拉西地平杂质B溶液先用质量弱碱水溶液冲洗，再用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后旋干得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B。
[0011]通过采用上述技术方案，采用DDQ作为拉西地平的氧化剂，诱导拉西地平的二氢吡啶环发生氧化反应，二氢吡啶环上的两个氢离子向 DDQ转移后生成吡啶环，即拉西地平杂质B，从而达到脱氢的效果，使得氧化反应在室温下即可发生，同时反应时间非常短，通过DDQ氧化得到的产物杂质少、纯度高，因此，DDQ作为氧化剂获得制备效率高且产物纯度高的效果。
[0012][0013]由于步骤2)中采用缓慢滴加DDQ和快速搅拌溶液的方法，使得制备时不易因DDQ的滴加速度过快而产生副产物，不易因搅拌速度慢而不能充分氧化，通过控制搅拌时长，使得反应物完全反应的同时又不会浪费时间，因此，获得纯度高的拉西地平杂质B溶液且用时短的效果。
[0014]步骤3)中采用pH9～11的碱溶液，使得拉西地平杂质B溶液被脱色，将沉闷的深黄色脱色成亮黄色，又不易因浓度过高使拉西地平杂质B游离在水相中而使目标产物的收率降低，获得视觉效果较好且收率较高的拉西地平杂质B的效果。
[0015]优选的，所述步骤1)中每1g所述拉西地平添加3～15mL溶剂。
[0016]优选的，所述步骤1)中的溶剂为二氯甲烷，每1g所述拉西地平添加8～10mL二氯甲烷。
[0017]通过采取上述技术方案，由于采用二氯甲烷作为拉西地平的溶剂，使得拉西地平更充分地溶解，使得更多的拉西地平参与氧化反应，从而使得生成更多的拉西地平杂质B，从而提高了拉西地平的转换率。
[0018]优选的，所述步骤1)中超声溶解1～3min。
[0019]通过采用上述技术方案，通过采用超声溶解，使得拉西地平在二氯甲烷中溶解速度更快且更均匀，加快制备拉西地平杂质B 的速度，在较短的时间制备拉西地平杂质B。
[0020]优选的，所述步骤2)中以1.8～2.2g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌11～12分钟。
[0021]通过采用上述技术方案，由于采用1.8～2.2g/min的速度滴加DDQ，配合搅拌速度250～350rpm，采用慢加快搅的方式使得氧化反应更充分，得到纯度更高的拉西地平杂质，搅拌时间进一步变为11～12分钟，使得反应充分的同时时间进一步减少，因此，获得纯度更高且制备时间更短的制备拉西地平杂质B方法的效果。
[0022]优选的，所述步骤3)中的弱碱水溶液为质量浓度5％～30％的碳酸氢钠水溶液，每1g所述拉西地平使用3～30mL饱和氯化钠水溶液。
[0023]优选的，所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度为9～14％。
[0024]通过采用上述技术方案，由于采用质量浓度为9～14％的碳酸氢钠水溶液，使得拉西地平杂质B溶液的脱色效果更好的同时减少了脱色的成本，因此，获得成本较低且视觉效果更好的目标产物的效果。
[0025]优选的，将所述步骤3)中的拉西地平杂质B加无水乙醇溶解后以15～25mL/min的速度缓慢加入水，待黄白色固体析出后进行过滤，收集黄白色固体，烘干后得到纯度更高的拉西地平杂质B，每1g所述拉西地平使用1.5～2mL无水乙醇，每1g所述拉西地平使用1.5～4mL 水。
[0026]通过采取上述技术方案，通过用无水乙醇
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水体系作为拉西地平杂质B的析晶体系，且无水乙醇和水以特定比例调配，使得拉西地平杂质B更好地析出形成晶体，使得拉西地平杂质B得以被提纯，从而获得纯度更高且性状较好的拉西地平杂质B。
[0027]优选的，所述无水乙醇与水的比例为1:1。
[0028]通过采用上述技术方案，通过无水乙醇与水等体积，使得制备时不易因水量过多导致目标产物的形状变差，也不易因水量过少导致目标产物的收率不高，从而使得在这样的乙醇
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水体系下析出收率高且性状较好的目标产物。
[0029]优选的，所述拉西地平杂质B加无水乙醇溶解后的加水速度为 18～22mL/min，将所述拉西地平杂质B加入无水乙醇中超声溶解 1～3min。
[0030]通过采用上述技术方案，由于加水的速度控制为18～22mL/min，使得析出产物的性状较好且纯度较高，由于采用超声溶解，使得拉西地平杂质B粗品在水中快速且均匀地溶解，进一步加快制备拉西地平杂质的速度，获得制备时间更短的拉西地平杂质。
[0031]综上所述，本申请具有以下有益效果：
[0032]1、本申请优先采用DDQ作为拉西地平的氧化剂，使得氧化反应在室温下即可发生，同时反应时间非常短，通过DDQ氧化得到的产物杂质少、纯度高，DDQ作为氧化剂获得制备效率高且产物纯度高的效果。
[0033]2、本申请优先采用慢加快搅的方式，使得氧化反应更充分，得到纯度更高的拉西地平杂质，控制搅拌时间，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1），将拉西地平加入溶剂中搅拌至溶解，获得预备溶液，所述溶剂包括除丁酮的酮类溶剂或四氯化碳的卤素溶剂；步骤2），以1.0~3.0g/min的速度向预备溶液中缓慢加入DDQ，搅拌速度250~350rpm，0~50℃下搅拌10分钟以上后进行过滤，获得的有机相为拉西地平杂质B溶液，所述拉西地平与DDQ的摩尔比为1：1~3；步骤3），将拉西地平杂质B溶液先用pH为9~11的弱碱水溶液冲洗，再用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后旋干得到呈黄色固体状的拉西地平杂质B。2.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中每1g所述拉西地平添加3~15mL溶剂。3.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中的溶剂为二氯甲烷，每1g所述拉西地平添加8~10mL二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中将拉西地平加入溶剂中超声溶解1~3min。5.根据权利要求1所述的拉西地平杂质B的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海龙，赖金强，陈敏纯，张洁枝，区沛明，肖亮婷，徐楷，易嘉辉，邹小燕，周仁学，
申请(专利权)人：广州隽沐生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：