一种(S)-尼古丁的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)-尼古丁的合成方法，所述合成方法包括：在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)-去甲烟碱，(S)-去甲烟碱再经甲基化反应得到所述(S)-尼古丁。本发明专利技术所涉及的(S)-尼古丁的合成方法操作简单、安全可靠，收率高，成本低，且具有极好的化学选择性，产品的纯度可高达99.5％以上，还具有极好的对映选择性，光学纯度可达到99.5％以上。光学纯度可达到99.5％以上。光学纯度可达到99.5％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-尼古丁的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种(S)-尼古丁的合成方法，尤其涉及一种高化学纯度和高光学纯度的(S)-尼古丁的合成方法。

技术介绍

[0002](S)-尼古丁(烟碱)是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。烟叶中含有1.5％-3.5％的(S)-尼古丁，从烟叶从提取烟碱是目前获取烟碱的最主要方法，虽然已经有化学合成法的相关报道，但是化学合成方法还不成熟，其成本远高于提取法。目前已经报道的化学合成方法包括化学拆分法、不对称氢化法、手性辅助试剂法等。
[0003]专利US20160326134报道了以烟酸甲酯为原料，经过与NMP缩合，分子内重排，还原，手性拆分得到(S)-尼古丁的方法，其合成线路如下所示。
[0004][0005]文献(Peyton Jacob,Resolution of(
±
)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity,The Journal of Organic Chemistry 1982,4165-4167)报道了利用手性酸为拆分剂，通过拆分、还原脱溴等过程得到(S)-去甲烟碱的方法，(S)-去甲烟碱可进一步方便地通过甲基化反应得到(S)-尼古丁，其合成路线如下所示。但化学拆分法的不足是收率低，成本高。
[0006][0007]文献(Gui Guo,Dong-Wei Sun,Shuang Yang,et al,Iridium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2-Pyridyl Cyclic Imines:A Highly Enantioselective Approach to Nicotine Derivatives,Journal of the American Chemical Society,2015,90-93)报道了利用不对称催化氢化方法合成尼古丁的线路，其合成路线如下所示。
[0008][0009]但不对称催化氢化法需使用昂贵的手性金属催化剂，因而成本高，且反应需要在高压下进行，设备投入大，氢气的使用也存在着安全隐患。另外，从文献看，仅对6-取代底物的催化性能较好，而对麦斯明的直接氢化还未实现技术突破。
[0010]文献(Teck-Peng Loh,Jian-Rong Zhou,Xu-Ran Li,Keng-Yeow Sim,A novel reductive aminocyclization for the syntheses of chiral pyrrolidines:stereoselective syntheses of(S)-nornicotine and 2-(2
’-
pyrrolidl)-pyridines,Tetrahedron Letters,1999,7847-7850)报道了以氨基半乳糖为手性辅助试剂合成(S)-去甲烟碱的方法，它可进一步反应得到(S)-尼古丁，其合成路线如下所示。
[0011][0012]但该方法的手性辅助试剂法需要用化学计量的手性辅助试剂，且不能回收，导致成本高昂，没有实际应用价值。
[0013]综上所述，现有技术中各种(S)-尼古丁的化学合成方法均存在着不足，需要开发更经济、有效、安全的合成方法。

技术实现思路

[0014]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种(S)-尼古丁的合成方法，尤其提供一种高化学纯度和高光学纯度的(S)-尼古丁的合成方法。
[0015]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0016]本专利技术提供一种(S)-尼古丁的合成方法，所述合成方法包括：
[0017]在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)-去甲烟碱，(S)-去甲烟碱再经甲基化反应得到所述(S)-尼古丁。
[0018]本专利技术所涉及的合成方法可以由如下反应式表示：
[0019][0020]该合成方法操作简单、安全可靠，收率高，成本低，且具有极好的化学选择性，产品的纯度可高达99.5％以上，还具有极好的对映选择性，光学纯度可达到99.5％以上。
[0021]本专利技术所涉及的麦斯明化学名称为3-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)吡啶，(S)-去甲烟碱化学名称为(S)-3-(吡咯烷-2-基)吡啶。
[0022]优选地，所述辅酶循环系统包括辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。
[0023]优选地，所述辅酶包括NADP盐和/或NAD盐，优选NADP盐。
[0024]优选地，所述葡萄糖脱氢酶包括GDH101-GDH109中的任意一种或至少两种的组合，具体地，所述葡萄糖脱氢酶包括GDH101、GDH102、GDH103、GDH104、GDH105、GDH106、GDH107、GDH108或GDH109中的任意一种或至少两种的组合。优选GDH109(批号：S20191121)。上述这些葡萄糖脱氢酶购于上海尚科生物医药有限公司。
[0025]优选地，所述亚胺还原酶包括IRED101-IRED112、IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114中的任意一种或至少两种的组合，具体地，所述亚胺还原酶包括IRED101、IRED102、IRED103、IRED104、IRED105、IRED106、IRED107、IRED108、IRED109、IRED110、IRED111、IRED112、IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114中的任意一种或至少两种的组合。优选IRED103(批号：S20191121)或IRED1321110。其中IRED101-IRED112购自于上海尚科生物医药有限公司，IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114为自主从基因库中挖掘得到。
[0026]具体地，IRED1321104来自Streptomyces Kanamyceticus，IRED1321108来自Mesorhizobium sp.L2C084，IRED1321110来自Salinispora pacifica，IRED1321114来自Mesorhizobium ciceri。以上被选择的亚胺还原酶送至基因合成公司进行合成并装载在质粒pET28(a)中，诱导导入至E.coli BL21中构建大肠杆菌重组菌种。取上述重组菌种接种于高压灭菌的LB培养基(氯化钠10g/L、胰蛋白胨10g/L、酵母粉5g/L)中，于37℃，220RPM培养至OD600至2-3。加入0.1M IPTG于25℃诱导16h。离心收集细胞，超声破碎后离心去除细胞碎片后得酶液。冷冻干燥后得自制酶粉。
[0027]优选地，所述催化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)-去甲烟碱，(S)-去甲烟碱再经甲基化反应得到所述(S)-尼古丁。2.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述辅酶循环系统包括辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。3.如权利要求1或2所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述辅酶包括NADP盐和/或NAD盐，优选NADP盐。4.如权利要求2或3所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述葡萄糖脱氢酶包括GDH101-GDH109中的任意一种或至少两种的组合，优选GDH109。5.如权利要求1-4中任一项所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述亚胺还原酶包括IRED101-IRED112、IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114中的任意一种或至少两种的组合，优选IRED103或IRED1321110。6.如权利要求1-5中任一项所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述催化还原反应的温度为15-45℃，优选25-30℃；优选地，所述催化还原反应的时间为8-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，陈泽聪，朱剑平，乐庸堂，胡集铖，王建冲，李凌宇，刘小波，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：