HTRA抑制剂和CAGA抑制剂及其应用制造技术

本申请涉及新的HtrA抑制剂及其应用。另外，本申请还涉及新的抑制CagA的肽及其应用。本申请还涉及新的抑制CagA的肽及其应用。本申请还涉及新的抑制CagA的肽及其应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HTRA抑制剂和CAGA抑制剂及其应用
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年1月7日递交的标题为“Method and System to Target Bacteria with Antibacterial Compounds from the Microbiota”的第62/788,955号美国临时专利申请；2019年1月7日递交的标题为“Method and System for Protecting Cell Junctions Proteins of Intestinal Epithelium”的第62/788,957号美国临时专利申请；2019年1月7日递交的标题为“Method and System for Targeting Microbiota Proteins Mimicking Host Proteins”的第62/788,958号美国临时专利申请；2019年1月6日递交的标题为“Small molecules as Inhibitors of HpHtRA protein in Helicobacter pylori”的第62/788,939号美国临时专利申请；2019年1月7日递交的标题为“CagA inhibitors associated with the H.pylori and/or gastric cancer”的第62/788,953号美国临时专利申请的权益，其均通过引用整体并入本文中。

技术介绍

[0002]人类微生物群产生的一些抗菌化合物涉及与人类健康和/或疾病状况相关的不同生物学功能。其中最常见的抗菌化合物可以包括羊毛硫抗生素、细菌素和小菌素(microcins)。
[0003]细菌素和羊毛硫抗生素是由抑制或杀伤其他微生物的细菌合成的抗菌肽或蛋白质(在20
‑
60个氨基酸之间)。抗菌化合物可以促进杀菌或抑菌作用，抑制细胞生长。细菌素已主要用作安全的食品防腐剂，因为它们很容易被人胃肠道消化。然而，一些细菌素和羊毛硫抗生素用于与健康相关的应用。来自枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的芽孢杆菌素(Subtilosin)A显示出抗病毒和杀精子活性。由包括乳球菌(Lactococcus)和链球菌(Streptococcus)物种在内的一些革兰氏阳性菌产生的乳酸链球菌素(Nisin)，具有控制许多革兰氏阳性病原体，如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌(Enterococci)和艰难梭菌(Clostridium difficile)的能力。小菌素是专门来源于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的小肽(小于10kDa)，并且对产生它的近亲细菌具有强效抗菌活性。小菌素B17对敏感的大肠杆菌(Escherichia coli)细胞的作用导致DNA复制停滞，并从而诱导SOS反应。研究了抗菌化合物的多种应用，因为其中一些被FDA认可为一般认为安全(GRAS)化合物。
[0004]细菌素的应用实例包括：
·
唾液乳杆菌素A是一种由唾液链球菌(Streptococcus salivarius)K12产生的细菌素，其已被研究为抑制恶臭相关的细菌物种如咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosis)T29、砂优杆菌(Eubacterium saburreum)和微小微单胞菌(Micromonas micros)。
·
已针对产气荚膜梭菌(C.perfringens)和艰难梭菌(C.difficile)研究了由活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)和系结梭菌(Clostridium nexile)产生的瘤胃球菌素A，表明其为针对这些病原体的治疗剂。这些病原体与人类中的抗生素相关的腹泻和散发性
腹泻有关。
·
已针对新城病病毒、流感病毒研究了细菌素葡萄球菌188。
[0005]已有描述数种微生物使用粘膜上皮来粘附、内化和/或利用宿主特性从而产生疾病。例如，最主要的靶蛋白之一是e
‑
钙粘蛋白，这是一种细胞粘附和肿瘤抑制蛋白，在预防癌症方面起着关键作用。例如，诸如大肠杆菌、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)和幽门螺杆菌等微生物表达HtrA毒力因子，其触发e
‑
钙粘蛋白的细胞外部分的切割。E
‑
钙粘蛋白切割导致细胞间粘附减弱，这允许微生物进入细胞内上皮空间并引发疾病，从腹泻到癌症。其他微生物如单核李斯特菌(Listeria monocytogenes)，可引起诸如肠胃炎、脑膜炎和/或败血症等疾病，产生细胞壁内蛋白以结合e
‑
钙粘蛋白并促进内化到宿主细胞中。因此，可以结合e
‑
钙粘蛋白的毒力因子是有希望的药物靶点。
[0006]肠道微生物群包括微生物库，其通过肠道上皮与人体系统的其他部分分开。然而，一些状况或疾病，如肠病(IBD)、抗生素使用、衰老和/或其他适当的状况和/或疾病等，可能会在一种被称为“肠漏”或“通透性肠”的现象中引起肠粘膜屏障变得可渗透由微生物群产生的分子。
[0007]分子模拟机制是可导致自身免疫的数种机制之一(例如，除了遗传倾向之外)。在这方面，细菌可以产生具有与自身肽(例如，分子拟态)相似的序列的肽，并且在漏肠的环境中，那些肽可被置于与T细胞和/或B细胞接触。通过这种方式，T细胞和/或B细胞可以与宿主表位发生交叉反应，导致自身免疫。这种现象是可能的，因为MHC II类分子可以在肠腔细胞上表达，并且那些细胞可以处理肠腔肽并将它们呈递给T细胞。因此，细菌肽可导致产生可对人类蛋白质发生反应的抗体，导致抑制那些蛋白质的功能。该抗体产生可能最终引发和/或恶化代谢、炎症和/或自身免疫性疾病。
[0008]一些在小鼠中的研究已表明，在具有遗传倾向的小鼠中，肠道微生物群物种的引入能够引发关节炎。同样，研究已表明微生物群可以参与引发其他自身免疫性疾病，如克罗恩病、狼疮、类风湿性关节炎和/或银屑病。
[0009]幽门螺杆菌已被世界卫生组织归类为引起胃癌的I类致癌物。幽门螺杆菌能够定殖宿主细胞的胃上皮，改变胃粘膜并引发多种炎症病况，如溃疡、慢性胃炎和/或胃癌。此外，在过去的数十年中，幽门螺杆菌对抗生素已产生了抗性。
[0010]微生物用于宿主细胞附着和侵袭的一种常见目标是通过E
‑
钙粘蛋白。在胃上皮细胞中，E
‑
钙粘蛋白在维持细胞连接、防止细菌入侵和/或防止癌细胞增殖方面起着关键作用。E
‑
钙粘蛋白可描述为单个跨膜蛋白，它具有五个胞外域、一个胞内域和一个跨膜域。
[0011]HtrA是一种热休克诱导的丝氨酸蛋白酶，在数种细菌和真核生物中具有同源性。HtrA通常有助于异常蛋白质的蛋白水解降解。HtrA蛋白共有共同的结构，如蛋白水解域和参与底物结合的C端PDZ域。在幽门螺杆菌中，HtrA已被证明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.HtrA抑制剂，其具有式(I)：其中：R1是H、卤代、氰基、OH、(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个可被如化合价所允许的选自表1中所列基团的1个或多个R
w
基团任选取代；R2是H、卤代、氰基、OH、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C8)烯基、(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个可被如化合价所允许的1个或多个R
w
基团任选取代；R3是H、卤代、氰基、OH、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)羧基烷基；N
‑
(C1‑
C6)烷基氨基羰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)磺酰基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个可被如化合价所允许的1个或多个R
w
基团任选取代；R4是H、卤代、氰基、OH、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)羧基烷基；N
‑
(C1‑
C6)烷基氨基羰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)磺酰基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个可被如化合价所允许的1个或多个R
w
基团任选取代；R5是H、卤代、氰基、OH、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)羧基烷基；N
‑
(C1‑
C6)烷基氨基羰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)磺酰基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个可被如化合价所允许的1个或多个R
w
基团任选取代；R6是H、卤代、氰基、OH、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)羧基烷基；N
‑
(C1‑
C6)烷基氨基羰基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)磺酰基、(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、芳基或杂芳基，其中任一个可被如化合价所允许的1个或多个R
w
基团任选取代；R
w
在每次出现时独立地是H、卤代、氰基、硝基、氧代、氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基，其中所述烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基可被选自卤代、氰基、氧代(C3‑
C
10
)杂环、(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
(C3‑
C
10
)杂环、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂芳基、芳基和杂芳基的一个或多个基团进一步独立地取代，其中n是0、1、2、3、4、5或6。2.如权利要求1所述的HtrA抑制剂，其中R1选自表1中所列基团；R2选自表2中所列基团；R3选自表3中所列基团；R4选自表4中所列基团；R5选自表5中所列基团；且R6选自表6中所列基团。3.HtrA抑制剂，其选自以下：N'
‑
苄基
‑
N
‑
[2
‑
[(2R)
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)磺酰基哌啶
‑2‑
基]乙基]草酰胺；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：扎卡里，
申请(专利权)人：普梭梅根公司，
类型：发明
国别省市：