用于过敏治疗的基于表位的方法和克罗恩病的抑制剂技术

本公开涉及用于治疗过敏和克罗恩病的药物化合物和组合物以及方法。治疗过敏的方法可以包括(a)基于微生物组和过敏原的蛋白质组预测潜在表位；(b)过滤步骤a)中获得的潜在表位以产生一系列表位；以及(c)再造步骤b)中获得的所述一系列表位以产生新的表位。治疗克罗恩病的方法可以包括(a)鉴定HLA II类蛋白和/或血细胞凝集素针对I2超抗原的一个或多个结合区；(b)确定对应于所述一个或多个结合区的第一肽序列；以及(c)产生具有作为第一肽序列的突变的第二肽序列的肽抑制剂，其中相比第一肽序列，第二肽序列与I2超抗原具有更强的结合亲和力。和力。和力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于过敏治疗的基于表位的方法和克罗恩病的抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年3月13日递交的标题为“Epitope
‑
Based Approach For Virulence Factors And/Or Food Allergy Treatments And Detection Methods,Systems,And/Or Therapeutics”的第62/817,564号美国临时专利申请；2019年3月13日递交的标题为“Epitope
‑
Based Approach As A Detection And/Or Treatment Method,System,And/Or Therapeutic Composition For Peanuts Allergy And/Or Related Dietary Food”的第62/817,621号美国临时专利申请；2019年3月26日递交的标题为“Unlocking The Microbiome For New Opportunities In Drug Discovery”的第62/824,095号美国临时专利申请；2019年4月2日递交的标题为“Design Of Inhibitors Of Crohn's Disease
‑
Associated I2 Superantigen And MHC
‑
II”的第62/828,074号美国临时专利申请；2019年4月11日递交的标题为“Unlocking The Microbiome For New Opportunities In Drug Discovery”的第62/832,811号美国临时专利申请的权益，其全部通过引用整体并入本文中。

技术介绍

[0001]食物过敏可包括由食物暴露，尤其是试剂，通常是蛋白质引起的过敏性免疫反应。食物过敏的来源不明。一些建议的因素是遗传、过度卫生、地理因素等。
[0002]用于治疗来源于过敏原和病原体的疾病的产品通常利用疫苗的经典概念，其已被开发为类似于天然病原体。一些治疗包括病原体或过敏原的一些典型的抗原组分；在其他情况下，使用的组分已被灭活、削弱和/或模拟。皮下免疫疗法、重组疫苗、口服免疫疗法(OIT)和益生菌舌下免疫疗法是最近报道的治疗食物过敏的方法。
[0003]然而，微生物组可能在防止食物过敏，和/或刺激不良反应方面发挥重要作用。表位，被描述为开发针对病原体、过敏或传染剂的新方法的宝贵工具，并且特别地基于表位的疫苗旨在通过来自病原体或过敏原的不同蛋白引发免疫反应，并且专注于可以分离出来进行合理修饰的一些特定的短氨基酸序列。合理修饰计算机工具针对的表位序列的能力可导致那些表位活性的增加或减少，否则其不会触发最佳免疫反应。就此而言，表位可以是来源于抗原的片段，其可以被抗体或免疫细胞如B或T细胞识别。来自蛋白质抗原的表位可分为构象表位和线性表位。构象表位由蛋白的不连续部分组成，而线性表位则是由来自抗原的连续氨基酸序列形成。
[0004]确定食物过敏原中潜在的T细胞表位对于开发基于肽的免疫疗法可能很重要。从过敏原中识别T细胞表位的传统方法使用跨越全长蛋白的重叠短肽。然而，因为必须测试许多肽，该方法可能很昂贵。
[0005]花生过敏是最常见的食物过敏，也是食物引起的过敏的原因之一；一种突发和潜在致命的病况，其需要立即关注和治疗，尤其是在美国的学龄儿童中。过敏反应的症状包括呼吸障碍、喉咙肿胀、血压下降、皮肤苍白或嘴唇发青、昏厥和头晕。除非立即用肾上腺素(肾上腺素)治疗，否则过敏反应可能是致命的。
[0006]近年来，报导的花生过敏病例数呈上升趋势。在2010年5月，一项研究指出，在1997年至2008年间，儿童的花生过敏率超过了三倍。因此，避免花生和花生来源的产品和/或用肾上腺素治疗是预防过敏的唯一方法。
[0007]最近报道的治疗花生过敏的方法包括皮下免疫疗法、口服免疫疗法(OIT)和益生菌舌下免疫疗法。然而，那些方法包括使用可能会导致危及生命的过敏反应或低功效的花生粗提物(CPE)。
[0008]不同的是，基于T细胞表位的免疫疗法没有这些缺点，提供了脱敏避免继发效应，因为那些表位太短而不能像CPE可能的那样在嗜碱性粒细胞或肥大细胞上诱导与过敏原特异性IgE的交联。该策略是基于实验结果设计的，该实验结果表明，可以使用由过敏原特异性T细胞识别的小过敏原来源的肽诱导针对完整过敏原的耐受性。因此，已经描述了包括目标表位的定义表位或嵌合蛋白排列的混合物可以引发方便的体液或细胞免疫反应。
[0009]鉴定花生主要过敏原中潜在的T细胞表位对开发基于肽的免疫疗法至关重要。从过敏原识别T细胞表位的传统方法使用跨越全长蛋白的重叠短肽，如Arah1。然而，因为必须测试许多肽，这种方法可能很昂贵。
[0010]克罗恩病(CD)是一类炎症性肠病，其可能与导致消化道慢性炎症的异常免疫系统反应有关。CD的常见症状包括腹痛、严重腹泻、疲劳、食欲不振、发烧、痉挛和体重减轻。该疾病的并发症还可能导致肠道内溃疡、肛门内壁裂缝、结直肠癌风险增加以及慢性健康病况的发展，包括心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症、关节炎、肾脏和肝脏疾病。CD在年轻人中更常被诊断出来。家族史和吸烟可能是克罗恩病发生的危险因素。
[0011]CD的病因尚不清楚，然而，遗传和环境因素在发病机制中起着重要作用。有证据表明，共生细菌在发病机制中很重要，并因此可以触发CD的免疫激活。研究已经从荧光假单胞菌中鉴定出一种新型微生物T细胞超抗原I2，它与CD的发病机制有关。超抗原与人MHC 11类HLA
‑
DR相互作用，产生T细胞的非特异性激活，其导致大量T细胞激活和大量细胞因子释放，并导致更频繁的狭窄、内部穿孔和/或其他并发症，其可能需要进行小肠手术治疗。I2 T细胞超抗原(涉及克罗恩病的发病机制)与人MHC 11类之间的结合导致大量细胞因子释放和大量T细胞活化，其产生更高频率的狭窄、内部穿孔和小肠手术。专利技术概述
[0012]在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗过敏的肽，其包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
；其中：X1是E；X2是E或T；X3是Q或P；X4是G；X5是A或W；X6是I；X7是V；X8是T；X9是V；X
10
是K；
X
11
是G或Q；X
12
是G；X
13
是L；X
14
是R；并且X
15
是I、H或W。
[0013]在一些实施方案中，本公开涉及肽，其包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X
10
X
11
X
12
X
13
X
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.肽，其包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
；其中：X1是E；X2是E或T；X3是Q或P；X4是G；X5是A或W；X6是I；X7是V；X8是T；X9是V；X
10
是K；X
11
是G或Q；X
12
是G；X
13
是L；X
14
是R；并且X
15
是I、H或W。2.肽，其包含序列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
；其中：X1是N、A、C、D、F、G、H、L、M、P、R、S、T、W或Y；X2是Y、C、F、G、H、L、M、N、T、V或W；X3是A、C、E、F、G、H、I、K、L、Q、S、T或Y；X4是Y、C、D、F、H、I、K、L、M、N、Q、R或S；X5是N、A、D、H、I、K、L、M、P、Q、S、T、V或W；X6是Y、A、C、D、E、F、G、L、P、R、T、V或W；X7是S、A、C、F、I、L、N、P、Q、R、T、V、W或Y；X8是V、A、E、H、I、K、L、M、P、Q、R、W或Y；X9是V、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、Q、T或W；X
10
是G、A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、V或Y；X
11
是G、A、C、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W或Y；X
12
是V、A、D、E、H、K、M、N、S或W；X
13
是A、C、D、G、H、L、P、R、S、V、Y或L；X
14
是L、A、D、F、G、H、M、N、P、R、S、T、W或Y；并且X
15
是P、D、F、H、I、K、M、T或W。3.如权利要求2所述的肽，其具有序列NYAYNYSVVGGVALP。4.肽，其具有序列EEQGAIVTVKGGLRI。5.肽，其具有序列ETPGWIVTVKGGLRI。6.肽，其具有选自表14的序列。7.肽，其与权利要求1
‑
6中任一项所述的肽具有超过60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的序列同一性。8.治疗过敏的方法，其包括向有需要的对象给予有效量的包含权利要求7所述的肽的
药物组合物。9.如权利要求8所述的方法，其中所述对象是人。10.如权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。11.如权利要求10所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂选自：填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。12.如权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的添加剂。13.如权利要求12所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：扎卡里，
申请(专利权)人：普梭梅根公司，
类型：发明
国别省市：