一种4-氨基喹啉类化合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种4‑氨基喹啉类化合物在制备抑制渗出性炎症药物中的应用。本发明专利技术提供了一种4‑氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防渗出性炎症的药物或药物组合物中的应用；所述的药物组合物包含：所述的4‑氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，和，一种或多种药学上可接受的药用辅料和/或一种或多种其他活性成分。本发明专利技术提供的4‑氨基喹啉类化合物，如氯喹和羟氯喹，对于改善炎症状态下细胞的肿胀、血管和细胞间液的渗出有着良好的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种4-氨基喹啉类化合物的应用
本专利技术涉及一种4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防渗出性炎症的药物或药物组合物中的应用。
技术介绍
渗出，指的是在炎症局部组织血管内的液体和细胞成分，通过血管壁进入组织间质、体腔、粘膜表面和体表的过程。在机体发生炎症的情况下，通常会伴有液体渗出，这种渗出性的表现在疾病不同的发生发展阶段中，也有着迥然不同的病理学和临床表现。急性渗出性的炎症常见于急性的感染性炎症中。例如肺部急性细菌性、病毒性感染的病人，在受到大量微生物攻击后，往往在短期内从肺部斑片状的渗出浸润快速转变为重症或危重症，并且由此发展成呼吸功能衰竭以及多器官功能衰竭，由此被认为该类疾病不仅与微生物复制有关，也与大量细胞因子的渗出和攻击相关。目前，在临床上对于急性渗出性炎症，通常使用糖皮质激素对抗机体渗出性炎症反应，然而糖皮质激素不能视为理想的治疗策略，反而由于其免疫抑制作用可能影响病毒的清除速率，造成急性渗出性炎症及其导致的急性多器官衰竭的死亡率居高不下，并且大剂量的糖皮质激素使用还有严重的骨质疏松等不良反应，并不能很好满足临床需求。因此，本领域迫切需要开发一种能够有效、安全用于局部和快速蔓延于全身的急性渗出性炎症的药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中抑制急性渗出性炎症药物存在的副作用的缺陷，而提供了一种4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防渗出性炎症的药物或药物组合物中的应用。羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)属4-氨基喹啉类抗疟药，1944年在氯喹的基础上人工合成了羟氯喹，两者的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。保留原有氯喹药效的同时，毒性显著降低。羟氯喹最初用于抗疟治疗，1955年开始用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)，1988年开始用于治疗类风湿关节炎。本专利技术人经过大量实验研究和药物筛选后发现，4-氨基喹啉类化合物，尤其是氯喹和羟氯喹，对于改善急性炎症状态下细胞的肿胀、血管和细胞间液的渗出有着良好的治疗效果。在此基础上，完成了本专利技术。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防渗出性炎症的药物或药物组合物中的应用；其中，所述的药物组合物包含：所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，和，一种或多种药学上可接受的药用辅料和/或一种或多种其他活性成分。在本专利技术的某一方案中，所述的4-氨基喹啉类化合物可为本领域常规的4-氨基喹啉类抗疟药。例如哌喹或如式I所示的化合物：其中，R1为H、OH或卤素；为苯基或被一个或多个如下取代基取代的苯基：OH或卤素。在本专利技术的某一方案中，所述的4-氨基喹啉类化合物为氨酚喹氯喹或羟氯喹较佳地为氯喹或羟氯喹，更佳地为羟氯喹。在本专利技术的某一方案中，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐或富马酸盐；较佳地为磷酸盐或硫酸盐。在本专利技术的某一方案中，所述的4-氨基喹啉类化合物药学上可接受的盐可为磷酸氯喹(二磷酸盐)或硫酸羟氯喹；较佳地为硫酸羟氯喹。在本专利技术的某一方案中，所述的活性成分选自抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗肿瘤剂和自噬抑制剂。在本专利技术的某一方案中，所述的药物组合物的剂型为口服剂或胃肠外制剂。在本专利技术的某一方案中，所述的药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、静脉注射剂、腹腔注射剂、吸入剂、雾化剂、冻干剂、贴剂、凝胶剂、喷雾剂、或栓剂。在本专利技术的某一方案中，所述的药物组合物为单元剂量。在本专利技术的某一方案中，所述的药物组合物的单元剂量中，含有50mg-2000mg的如上所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，例如100mg、200mg、300mg、400mg、1000mg、1200mg、1600mg、1800mg的如上所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的某一方案中，所述的药物组合物中至少含有50wt％(例如60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、98wt％、99wt％)的如上所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。所述的渗出性炎症的炎症渗出液具有以下一个或多个特征：(1)比重异常；(2)IL-2水平异常；(3)IL-6水平异常；(4)IL-8水平异常；(5)IL-17水平异常；(6)IP-10水平异常；(7)集落刺激因子(CSF)水平异常；或(8)肿瘤坏死因子(TNF)水平异常。在本专利技术的某一方案中，所述的渗出性炎症还具有以下一个或多个特征：(9)血清干扰素(IFN)水平异常；或(10)血清红细胞生成素(EPO)水平异常。本专利技术中，所述的异常是通过标准测定方法，与正常人群指标或接受测试的对象正常时期的自身测定的正常值A0作为参照，而获得的具有临床意义的异常值。在本专利技术的某一方案中，所述的异常指异常增高或异常降低。在本专利技术的某一方案中，所述的异常指异常增高。在本专利技术的某一方案中，所述的异常指的是炎症渗出液的该指标测定值A1高于或低于正常值A0的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、180％、200％、300％、500％、或1000％。在本专利技术的某一方案中，所述的集落刺激因子(CSF)包括G-CSF、M-CSF、GM-CSF、multi-CSF或其组合。在本专利技术的某一方案中，所述的肿瘤坏死因子(TNF)包括TNF-α、TNF-β或其组合，优选为TNF-α。在本专利技术的某一方案中，所述的干扰素(IFN)包括I型干扰素、II型干扰素或其组合，例如IFN-α、IFN-β、IFN-γ或其组合。在本专利技术的某一方案中，所述的炎症渗出液包括浆液性渗出液、化脓性渗出液、卡他性渗出液、纤维素性渗出液、出血性渗出液或其组合。在本专利技术的某一方案中，所述的比重异常包括炎症渗出液的比重＞1.018。本专利技术中，所述的具有临床意义指的是结合病原体检测、影像学检测和/或病理检测等可判断所检测对象患有渗出性炎症的测定值。在本专利技术的某一方案中，所述的炎症渗出液包括来源于痰液、鼻咽分泌物、肺间质液、肺泡灌洗液、组织间液和滑膜液中的一种或多种的渗出液体。在本专利技术的某一方案中，所述的渗出性炎症具有以下一种或多种特征：(i)组织血管通透性增大，导致白细胞浸润，水肿，纤维化，最终导致被组织液填满，炎症渗出液比重高于正常值；(ii)炎症渗出液和/或血清IL-6水平高于正常值；(iii)炎症渗出液和/或血清TNF-a水平高于正常值；(iv)炎症渗出液和/或血清IFN水平低于正常值；(v)炎症渗出液和/或血清CSF水平高于正本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防渗出性炎症的药物或药物组合物中的应用；其中，所述的药物组合物包含：所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，和，一种或多种药学上可接受的药用辅料和/或一种或多种其他活性成分。/n

【技术特征摘要】
20200228 CN 20201013127691.一种4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防渗出性炎症的药物或药物组合物中的应用；其中，所述的药物组合物包含：所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，和，一种或多种药学上可接受的药用辅料和/或一种或多种其他活性成分。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的4-氨基喹啉类化合物为4-氨基喹啉类抗疟药；例如或如式I所示的化合物：
其中，R1为H、OH或卤素；

为苯基或被一个或多个如下取代基取代的苯基：OH或卤素；
和/或，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐或富马酸盐；较佳地为磷酸盐或硫酸盐；
和/或，所述的活性成分选自抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗肿瘤剂和自噬抑制剂；
和/或，所述的药物组合物的剂型为口服剂或胃肠外制剂；例如片剂、胶囊剂、静脉注射剂、腹腔注射剂、吸入剂、雾化剂、冻干剂、贴剂、凝胶剂、喷雾剂、或栓剂；
和/或，所述的药物组合物为单元剂量，例如含有50mg-2000mg的所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐；
和/或，所述的药物组合物中至少含有50wt％的所述的4-氨基喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。


3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的4-氨基喹啉类化合物为氨酚喹、氯喹或羟氯喹；较佳地为氯喹和/或羟氯喹，更佳地为羟氯喹；
和/或，所述的4-氨基喹啉类化合物药学上可接受的盐为磷酸氯喹或硫酸羟氯喹；较佳地为硫酸羟氯喹。


4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的渗出性炎症的炎症渗出液具有以下一个或多个特征：
(1)比重异常；
(2)IL-2水平异常；
(3)IL-6水平异常；
(4)IL-8水平异常；
(5)IL-17水平异常；
(6)IP-10水平异常；
(7)集落刺激因子CSF水平异常；或
(8)肿瘤坏死因子TNF水平异常；
较佳地，所述的渗出性炎症还具有以下一个或多个特征：
(9)血清干扰素IFN水平异常；或
(10)血清红细胞生成素EPO水平异常。


5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的集落刺激因子包括G-CSF、M-CSF、GM-CSF、multi-CSF或其组合；
和/或，所述的肿瘤坏死因子包括TNF-α、TNF-β或其组合，优选为TNF-α；
和/或，所述的干扰素包括I型干扰素、II型干扰素或其组合，例如IFN-α、...

【专利技术属性】
技术研发人员：左敏，柯樱，牛锐，刘妍珺，夏广新，王雪松，杜丽莎，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31