具有血管舒张活性的化合物制造技术

本申请提供一种具有血管舒张活性的化合物。所述化合物具有式I所示结构，本发明专利技术提供了式I所示化合物或包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药物制剂在制备血管舒张药物或抗高血压药物中的应用；

【技术实现步骤摘要】
具有血管舒张活性的化合物
本申请涉及医药领域，具体涉及具有血管舒张活性的化合物。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化稳态平衡的关键酶。生理状态下，核小体内的组蛋白乙酰化和去乙酰化处于一种动态平衡，组蛋白乙酰基转移酶(Histoneacetyltransferase,HAT)作用于组蛋白赖氨酸残基使其发生乙酰化，诱导染色质构型开放并促进其转录激活。而组蛋白去乙酰化酶是Zn2+或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+)依赖性酶，通过去除组蛋白赖氨酸乙酰化ε-氨基的乙酸酯基团而抑制转录和染色质凝集，对染色体的结构修饰和基因表达起到调控作用。而在某些病理状态下该动态平衡被打破，导致细胞周期和细胞代谢等生物学功能异常，由此引发一系列包括肿瘤、炎症、心血管、病毒、寄生虫、代谢、免疫、神经退行性等疾病。开发高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)用于治疗上述疾病，是目前药物研究的一大热点。伏立诺他(SAHA)是最早上市的泛HDAC抑制剂，于2006年被美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，此后陆续有Romidepsin(2009年)、Belinostat(2014年)、Panobinostat(2015年)、Chidamide(2015年)和Pracinostat(2016年)等HDAC抑制剂被批准上市。此外，还有一大批处于临床或临床前研究的各类HDACs抑制剂，这些抑制剂大都包含三个药效团特征结构：(1)Zn2+结合基团(Zinc-BingGroups,ZBGs)，可伸入靶标HDACs蛋白管状口袋底部与活性位点的Zn2+螯合；(2)帽子基团(Cap区)，一般由疏水基团组成，可与酶表面识别区域相互作用；(3)连接Zn2+结合基团和帽子基团的中间连接链基团(linker)，通常是苯环/芳杂环或烷基链的线性疏水性骨架，用来占据疏水口袋内腔，有的抑制剂还包含一些额外的内腔结合基团，用来占据HDACs亚型特殊的空腔。这些药效团特征对于指导开发高效HDAC抑制剂具有重要意义。PCI-34051是一种高度特异性HDAC8抑制剂，可调节α调平滑肌肌动蛋白的功能并促进其收缩，选择性HDAC8抑制剂可以通过增加细胞质中热休克蛋白乙酰化程度来增加血管的舒张活性。
技术实现思路
因此，本申请的目的是提供一类具有血管舒张作用的异羟肟酸脲类化合物，该类化合物不仅具有血管舒张作用，还具有较强的HDAC抑制活性和肿瘤抑制作用，具有较好的临床应用前景。具体地，本专利技术提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本专利技术的技术方案。在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了式I所示化合物或包含式I所示化合物的药物组合物或药物制剂在制备血管舒张药物或抗高血压药物中的应用；其中，R选自苯基、联苯基或者杂环基，所述苯基、联苯基或者杂环基可以是未被取代的或者是被选自烷氧基、卤素、硝基、氨基中的至少一个取代基所取代的；是式I所示苯环上的取代基，其连接在苯环上脲基的对位或间位。即式I化合物具有下述结构：在本专利技术的一些实施方式中，所述杂环基选自X、Y各自独立地为氢或杂原子，但X和Y不同时为氢，在一些优选地实施方式中，所述杂原子为N。在本专利技术的一些实施方式中，所述烷氧基为C1-3烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基；所述卤素选自Cl或Br。在本专利技术的一些实施方式中，R选自苯基、联苯基、其中，苯基和联苯基被选自甲氧基、乙氧基、Cl、Br、硝基、氨基中的一个取代基所取代，取代位置优选为苯环的C-3或C-4位。在本专利技术的一些实施方式中，R选自苯基、联苯基时，位于苯环上脲基的对位；以及，在本专利技术的一些实施方式中，R为杂环基，选自优选位于苯环上脲基的间位，并且在一些实施例中，往往优于以及，在本专利技术的一些实施方式中，R为联苯基时，联苯基被选自甲氧基、乙氧基、Cl、Br、硝基、氨基中的一个取代基所取代，取代位置优选为苯环的C-3位。以及，在本专利技术的一些实施方式中，式I1中，R为苯基且位于通式中苯环上脲基的对位时，苯环上的取代基为甲氧基时，其取代位置不在C-4位。因为在这种情况下，化合物是几乎没有血管舒张活性的。需要特别进行说明的是，本专利技术上述的式I化合物中，取代基的差异以及取代基取代位置的差异对本申请的化合物的活性具有较大的影响，因此，不同于常规的是，在本专利技术的实施方式中，基团的组合以及取代基的位点是尤为重要的因素，并且在前述基础上的取代基的选择与活性的表现上往往具有难以预测性，比如现有技术中，甲氧基和乙氧基的差异对于活性的影响程度一般而言并不明显，然而在本专利技术中，却有着较大的差异，这种差异甚至是某种活性比如血管舒张活性的有或无。再比如，一些连接关系上的差异也体现出了这种难以预测性，在本专利技术的一些实施方式中，R选自苯基、联苯基时，位于苯环上脲基的对位时，化合物具有更好的活性，这种基团组合上的优势是远超过相同框架下位于苯环上脲基的间位的情况的。而，与此不同的，另外的一种集团组合方式，比如R为杂环基，选自则优选位于苯环上脲基的间位，这样的组合下的化合物往往具有更好的活性，且是远远超过相同框架下位于苯环上脲基的对位的情况的。作为示例，本专利技术提供了一系列化合物结构，其选自：4-(3-(4-乙氧苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺(BY-3)；N-羟基-4-(3-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)脲基)苯甲酰胺(BY-4)；N-羟基-4-(3-(4-硝基苯基)脲基)苯甲酰胺(BY-5)；4-(3-(4-氨基苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺(BY-6)；N-羟基-4-(3-(4-(吡啶-4-基)苯基)脲基)苯甲酰胺(BY-7)；N-羟基-4-(3-(4-(吡啶-3-基)苯基)脲基)苯甲酰胺(BY-8)；4-(3-(4-溴苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺(BY-9)；N-羟基-3-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯甲酰胺(BY-10)；3-(3-(1H-吲唑-5-基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺(BY-11)；N-羟基-3-(3-(4-(吡啶-4-基)苯基)脲基)苯甲酰胺(BY-12)；N-羟基-3-(3-(4-(吡啶-3-基)苯基)脲基)苯甲酰胺(BY-13)。本专利技术上述具体列出的化合物可表现出一定的血管舒张作用，但有些化合物的作用较为微弱，其中，本专利技术所述化合物为以下列出的化合物时表现出优异的血管舒张作用，作为本专利技术的优选化合物：4-(3-(4-乙氧苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺(BY-3)；N-羟基-4-(3-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)脲基)苯甲酰胺(BY-4)；...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药物制剂在制备血管舒张药物或抗高血压药物中的应用；/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药物制剂在制备血管舒张药物或抗高血压药物中的应用；



其中，R选自苯基、联苯基或者杂环基，所述苯基、联苯基或者杂环基可以是未被取代的或者是被选自烷氧基、卤素、硝基、氨基中的至少一个取代基所取代的；

是式I所示苯环上的取代基，其连接在苯环上脲基的对位或间位；
所述结构中不包括连接在苯环上脲基的对位且R为4-甲氧基苯基的化合物。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述杂环基选自X、Y各自独立地为氢或杂原子，但X和Y不同时为氢；
优选地，所述杂原子为N。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R选自苯基、联苯基、其中，苯基和联苯基被选自甲氧基、乙氧基、Cl、Br、硝基、氨基中的一个取代基所取代，取代位置优选为苯环的C-3或C-4位。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R选自苯基、联苯基时，位于苯环上脲基的对位；
或者，R为杂环基，选自时，优选位于苯环上脲基的间位；
优选地，R为联苯基时，联苯基被选自甲氧基、乙氧基、Cl、Br、硝基、氨基中的一个取代基所取代，取代位置优选为苯环的C-3位。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物为：
4-(3-(4-乙氧苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)脲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-(4-硝基苯基)脲基)苯甲酰胺；
4-(3-(4-氨基苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-(4-(吡啶-4-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(3-(4-(吡啶-3-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
4-(3-(4-溴苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-3-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯甲酰胺；
3-(3-(1H-吲唑-5-基)脲基)-N-羟基苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：李荀，郑昌博，舒筱彤，于佩霞，
申请(专利权)人：烟台邦杰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37