一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用。本发明专利技术提供了苏拉明类化合物的新用途，其能够作为五磷酸肌醇激酶抑制剂，抑制五磷酸肌醇激酶的活性，且IP5K与苏拉明的结合常数kd为1.1μM，IC

【技术实现步骤摘要】
一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用。
技术介绍
在人类疾病中，肿瘤是急需攻克的一大难题，目前人们一直在寻找和探索治疗肿瘤的药物。六磷酸肌醇(IP6)是体内天然信号小分子，在泛素连接酶CullinRINGE3Ligases(CRL)和其抑制复合体COP9Signalosome(CSN)之间发挥“分子胶水”的作用，其中，CRL受拟素化修饰(Neddylation)动态调控。IP6结合CSN并促进对CRL泛素连接酶的去拟素化(deneddylation)，参与细胞的信号转导，使肿瘤细胞存活。IP6的合成酶是五磷酸肌醇激酶(IP5K)。作为小分子激酶，五磷酸肌醇激酶具有传统激酶的大致结构域，但底物的结合口袋与传统激酶区别较大，有望设计出特异性好，副作用小的抑制剂。目前，尚没有任何特异靶向五磷酸肌醇激酶的抑制剂被报道。因此，提供一种五磷酸肌醇激酶的抑制剂减少IP6的合成，对于抑制细胞之间的信号转导、促进肿瘤细胞的凋亡以及阻滞细胞周期进展等方面具有重要的意义。MLN4924作为一种抑制E3泛素酶拟素化的抑制剂，是一种有效的和选择性的NEDD8激活酶(NAE)抑制剂，也是目前临床上唯一在用的拟素化酶抑制剂。在HCT-116细胞中，MLN4924导致Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-滞蛋白缀合物的减少，从而抑制CRL-泛素化介导的蛋白降解(比如CDT1蛋白)，而CDT1蛋白的积累会引起细胞周期缺陷。目前，MLN4924已用于临床肿瘤治疗的临床III期实验，在癌症治疗中有一定作用，但具有较大毒性。苏拉明是一种对称的多磺酸基萘脲药物，其结构如式I所示。目前已知苏拉明是一种抗锥虫和抗病毒药物，尚没有苏拉明可作为五磷酸肌醇激酶的抑制剂方面的报道，也没有明确的结果显示其具有抗肿瘤作用。
技术实现思路
鉴于现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：第一方面，本专利技术提供一种苏拉明(Suramin)类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用。本专利技术提供了苏拉明类化合物作为五磷酸肌醇激酶抑制剂的新应用。优选地，所述苏拉明类化合物包括苏拉明、苏拉明衍生物或苏拉明可药用盐中的任意一种。所述苏拉明衍生物包括NF449和NF110。其中，NF449的结构如式II所示：NF110的结构如式III所示：苏拉明类化合物能够强效地抑制五磷酸肌醇激酶(IP5K)的活性。其中苏拉明抑制IP5K的IC50为2.8μM，NF449抑制IP5K的IC50为1.1μM，而NF110抑制IP5K的IC50为3.1μM。IP5K是IP6的合成酶，强效抑制IP5K可达到减少IP6的合成，并进而调控IP6的下游靶标。IP6合成的减小有利于阻断泛素连接酶与其抑制复合体的结合，阻滞细胞周期进展，促进肿瘤细胞的凋亡。第二方面，本专利技术提供一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括苏拉明类化合物和拟素化酶抑制剂。作为本专利技术优选的技术方案，所述拟素化酶抑制剂包括MLN4924。优选地，所述苏拉明类化合物包括苏拉明、苏拉明衍生物或苏拉明可药用盐中的任意一种。优选地，所述苏拉明衍生物包括NF449和NF110。苏拉明(Suramin)及苏拉明衍生物NF449和NF110可有效在体外及体内抑制五磷酸肌醇激酶，并进而调控IP6的下游靶标。苏拉明处理HCT116细胞，发现苏拉明能促进Cullins的拟素化，并且能够减弱CSN2和Cullin4A的结合，同时检测CRL泛素连接酶下游的底物受体和底物发现，苏拉明能促进底物受体和底物的降解。MLN4924作为一种抑制E3泛素酶拟素化的抑制剂，在癌症治疗中有一定作用，并已进入III期临床实验，但具有较大毒性。本专利技术中发现，苏拉明和MLN4924联合用药可以促进HCT116和Hela等肿瘤细胞的凋亡，并阻滞细胞周期进展，达到抑制肿瘤细胞生长和治疗肿瘤的目的。且联合用药生物安全性较好，降低单一药物的细胞毒性，为肿瘤的治疗提供了新的策略和思路。作为本专利技术优选的技术方案，所述药物组合物为单一的复方制剂。作为本专利技术优选的技术方案，所述药物组合物为苏拉明类化合物制剂和拟素化酶抑制剂两种单独的制剂的组合。优选地，所述两种单独的制剂同时施用。优选地，所述两种单独的制剂依次施用。所述药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为依次施用，例如可以先施用苏拉明类化合物，间隔一段时间再施用MLN4924，也可以先施用MLN4924，间隔一段时间再施用苏拉明类化合物，或者苏拉明类化合物和MLN4924交替施用。本专利技术中，苏拉明类化合物与MLN4924的使用浓度可根据患者具体的病情进行调整，选择最适宜的治疗浓度和使用比例。作为本专利技术优选的技术方案，所述药物组合物还包括药剂学上可接受的辅料。优选地，所述辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述药物组合物的剂型为普通压制片、分散片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、乳剂、散剂、口服液或注射剂中的任意一种。优选地，所述药物组合物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药中的任意一种或至少两种的组合。第三方面，如第二方面所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。第四方面，本专利技术还提供一种新型的抗肿瘤联合疗法，所述抗肿瘤联合疗法为苏拉明类化合物和MLN4924的联合使用疗法。将苏拉明类化合物和MLN4924结合起来，比单一使用常规药物MLN4924具有更强的抗肿瘤活性，具有较高的生物安全性，能够更有效地杀伤肿瘤细胞，为肿瘤的治疗提供了新的策略和思路；另外该联合疗法能够显著抑制五磷酸肌醇激酶的活性，抑制IP6的合成，发挥更有效的抗癌活性。本专利技术所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本专利技术不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。与现有技术相比，本专利技术至少具有以下有益效果：(1)本专利技术中提供了一种苏拉明类化合物的新应用，苏拉明能够作为五磷酸肌醇激酶抑制剂，且IP5K与苏拉明的结合常数kd为1.1μM，IC50为2.8μM；同时，苏拉明还可以抑制IP5K与底物五磷酸肌醇的结合，在苏拉明存在下，五磷酸肌醇与IP5K的结合常数由1.5μM上升为9.5μM；导致六磷酸肌醇无法正常合成，进而无法发挥其在泛素连接酶与抑制复合体之本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种苏拉明类化合物在制备五磷酸肌醇激酶抑制剂中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苏拉明类化合物包括苏拉明、苏拉明衍生物或苏拉明可药用盐中的任意一种。


3.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括苏拉明类化合物和拟素化酶抑制剂。


4.根据权利要求3所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述拟素化酶抑制剂包括MLN4924；
优选地，所述苏拉明类化合物包括苏拉明、苏拉明衍生物或苏拉明可药用盐中的任意一种；
优选地，所述苏拉明衍生物包括NF449和/或NF110。


5.根据权利要求3或4所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单一的复方制剂。


6.根据权利要求3或4所述的抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为苏拉明类化合物制剂和拟素化酶抑制剂两种单独的制剂的组合；
优选地，所述两种单独的制剂同时施用；
优选地，所述两种单独的制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶枫，张晓哲，石少东，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东;44