用于调节肌肉功能的DUX4诱导的抑制剂制造技术

本申请公开了用于治疗面肩肱型肌营养不良的方法和组合物。在一些情况下，所述方法和组合物涉及使用激酶抑制剂，包括Src、Syk、Abl、Tie、Flt、ErbB、Trk、PRKDC和Yes家族，以抑制肌细胞中的DUX4表达。本申请还公开了用于筛选用于治疗面肩肱型肌营养不良的化合物的方法和基于细胞的试验。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节肌肉功能的DUX4诱导的抑制剂交叉引用本申请要求2017年10月27日提交的第62/578,362号美国临时专利申请和2018年5月24日提交的第62/676,177号美国临时专利申请的权益，通过引用将二者以其全部并入本申请。专利技术背景面肩肱型肌营养不良(FSHD)是一种神经肌肉疾病，其患病率可达到八千分之一。它通常以进行性不对称肌肉无力为特征。该疾病的表现包括肌肉受累和疾病进展的典型和不对称模式。已确定两种形式的FSHD：FSHD1和FSHD2。尽管两种形式都可以显示相同的临床表型，但不清楚它们的遗传起源和表观遗传起源是否重叠或不同。迄今为止，尚未确定FSHD病理生理学确切性质。因此，未获得针对该疾病的靶点或偏重于通路的治疗。染色质是大分子(包括DNA、蛋白质和RNA)的复合物，其功能包括将DNA包装成较小的体积以适合进入细胞核，以及控制基因表达。组蛋白是染色质的主要蛋白成分，并与DNA结合成为被称为核小体的蛋白质-DNA复合物。组蛋白、DNA和其他大分子以及多种效应分子的表观遗传修饰(例如，甲基化、乙酰化、泛素化、类泛素化、磷酸化)可以通过使染色质松散或压缩调节染色质的紧实度，从而影响调节因子进入DNA的能力。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗面肩肱型肌营养不良(FSHD)和其他肌肉障碍或疾病，特别是与DUX4表达或活性上调相关的任何疾病或障碍的方法和组合物。在一些情况下，所述方法和组合物涉及使用包括Src、PRKDC(也称为DNA-PK)、Tie、Abl、Flt、Trk、Yes、FAK激酶家族在内的特定信号通路的调节剂，以(例如，通过抑制(inhibiting)或阻遏(repressing)其转录活性，抑制或阻遏其表达，增加DUX4mRNA或蛋白的降解，或导致DUX4活性降低的任何其他机制)调节肌细胞中的DUX4活性。本申请还公开了用于筛选用于治疗FSHD和其他障碍或疾病，特别是与DUX4活性或表达失调或上调相关的障碍的化合物的方法和基于细胞的试验。本申请还公开了用于治疗FSHD和其他障碍或疾病，特别是与DUX4活性或表达失调或上调相关的障碍的方法和组合物。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：其中E1为苯基，并且其中所述E1环被一至三个R16部分取代；其中A选自咪唑基和吡唑基；G1为杂芳基，其取自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；G4为杂环基，其取自氧杂环丁基、氮杂环丁基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)、托烷基和高托烷基(homotropanyl)；A环在任何可取代的位置被一个A1部分取代，其中A1选自：并且其中符号(**)是与式I的A环的连接点；并且其中----表示饱和或不饱和键；所述A环任选地被一个或多个R2部分取代；X2是直接键，其中E1直接连接到式I的NR3基团；X3是—O—；V、V1和V2各自独立地为O或表示连接到V、V1或V2所连接的亚甲基碳的两个氢；每个Z3独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代基、(R3)2NC(O)—、(R4)2NC(O)—、—N(R4)C(O)R8、(R3)2NSO2—、(R4)2NSO2—、—N(R4)SO2R5、—N(R4)SO2R8、—(CH2)N(R3)2、—(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qR5、—N(R3)(CH2)qR5、—C(O)R5、—C(O)R8和硝基；在Z3包含烷基或亚烷基部分的情况下，这样的部分还可以被一个或多个C1-C6烷基取代；每个Z4独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基-O—C2-C6烷基、(R4)2NC(O)—C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、—C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(═NR3)-、—SO2R8、—C(O)R8、—(CH2)nG1、—(CH2)nG4、—(CH2)qO(CH2)nG1、—(CH2)qO(CH2)nG4、—(CH2)qN(R3)(CH2)nG1、—(CH2)qN(R3)(CH2)nG4、—(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、—(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、—(CH2)qC(O)R5、—(CH2)qOC(O)R5、—(CH2)qR5、—(CH2)qNR4(CH2)qR5和—(CH2)qO(CH2)qR5；在Z4包含烷基或亚烷基部分的情况下，这样的部分还可以被一个或多个C1-C6烷基取代；每个Z6独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6支链烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6支链烷基-、C2-C6支链烷氧基-、C1-C6烷硫基-、(R3)2N—、—N(R3)C(O)R8、(R4)2N—、—R5、—N(R4)C(O)R8、—N(R3)SO2R6、—C(O)N(R3)2、—C(O)N(R4)2、—C(O)R5、—SO2NH(R4)、卤素、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、—O(CH2)qN(R4)2、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qO—C1-C6烷基、—O(CH2)qN(R4)2、—N(R3)(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qR5、N(R3)(CH2)qR5、—(NR3)rR17、—(O)rR17、—(S)rR17、—(CH2)nR17、—R17、—(CH2)nG1、—(CH2)nG4、—(CH2)nO(CH2)nG1、—(CH2)nO(CH2)nG4、—(CH2)nN(R3)(CH2)nG1和—(CH2)nN(R3)(CH2)nG4；每个R2选自Z3-取代的芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 US 62/578362;20180524 US 62/6761771.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中E1为苯基，并且其中所述E1环被一至三个R16部分取代；
其中A选自咪唑基和吡唑基；
G1为杂芳基，其取自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
G4为杂环基，其取自氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、托烷基和高托烷基；
A环在任何可取代的位置被一个A1部分取代，其中A1选自：






并且其中符号(**)是与式I的A环的连接点；
并且其中----表示饱和或不饱和键；
所述A环任选地被一个或多个R2部分取代；
X2是直接键，其中E1直接连接到式I的NR3基团；
X3是—O—；
V、V1和V2各自独立地为O或表示连接到V、V1或V2所连接的亚甲基碳的两个氢；
每个Z3独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代基、(R3)2NC(O)—、(R4)2NC(O)—、—N(R4)C(O)R8、(R3)2NSO2—、(R4)2NSO2—、—N(R4)SO2R5、—N(R4)SO2R8、—(CH2)N(R3)2、—(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qR5、—N(R3)(CH2)qR5、—C(O)R5、—C(O)R8和硝基；
在Z3包含烷基或亚烷基部分的情况下，这样的部分还可以被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Z4独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基-O—C2-C6烷基、(R4)2NC(O)—C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、—C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(═NR3)-、—SO2R8、—C(O)R8、—(CH2)nG1、—(CH2)nG4、—(CH2)qO(CH2)nG1、—(CH2)qO(CH2)nG4、—(CH2)qN(R3)(CH2)nG1、—(CH2)qN(R3)(CH2)nG4、—(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、—(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、—(CH2)qC(O)R5、—(CH2)qOC(O)R5、—(CH2)qR5、—(CH2)qNR4(CH2)qR5和—(CH2)qO(CH2)qR5；
在Z4包含烷基或亚烷基部分的情况下，这样的部分还可以被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Z6独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6支链烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6支链烷基-、C2-C6支链烷氧基-、C1-C6烷硫基-、(R3)2N—、—N(R3)C(O)R8、(R4)2N—、—R5、—N(R4)C(O)R8、—N(R3)SO2R6、—C(O)N(R3)2、—C(O)N(R4)2、—C(O)R5、—SO2NH(R4)、卤素、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、—O(CH2)qN(R4)2、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qO—C1-C6烷基、—O(CH2)qN(R4)2、—N(R3)(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qR5、N(R3)(CH2)qR5、—(NR3)rR17、—(O)rR17、—(S)rR17、—(CH2)nR17、—R17、—(CH2)nG1、—(CH2)nG4、—(CH2)nO(CH2)nG1、—(CH2)nO(CH2)nG4、—(CH2)nN(R3)(CH2)nG1和—(CH2)nN(R3)(CH2)nG4；
每个R2选自Z3-取代的芳基、Z3-取代的G1-、Z3-取代的G4-、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；
其中每个R3独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7-碳环基和Z3-取代的苯基；
每个R4独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链二羟基C2-C6烷基-、—(CH2)pN(R7)2、—(CH2)pR5、—(CH2)pC(O)N(R7)2、—(CH2)nC(O)R5、—(CH2)nC(O)OR3、C3-C7-碳环基、羟基取代的C3-C7-碳环基-、烷氧基取代的C3-C7-碳环基-、二羟基取代的C3-C7-碳环基-和—(CH2)nR17；
每个R5独立且单独地选自：



并且其中符号(##)是R5部分的连接点；
每个R6独立且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7-碳环基、苯基、G1和G4；
每个R7独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链羟基C2-C6烷基-、支链C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链二羟基C2-C6烷基-、—(CH2)qR5、—(CH2)nC(O)R5、—(CH2)nC(O)OR3、C3-C7-碳环基、羟基取代的C3-C7-碳环基-、烷氧基取代的C3-C7-碳环基-、二羟基取代的C3-C7-碳环基和—(CH2)nR17；
每个R8独立且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、C3-C7-碳环基、苯基-、苯基C1-C6烷基-、G1、G1-C1-C6烷基-、G4、G4-C1-C6烷基-、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；
每个R9独立且单独地选自H、F、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7-碳环基、苯基、苯基-C1-C6烷基-、—(CH2)nG1和—(CH2)nG4；
每个R10独立且单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、—C(O)N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和—N(R4)2；
每个R14独立且分别地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C6烷基和C3-C7-碳环基；
R16独立且单独地选自氟和甲基；
每个R17取自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基；
其中R17可以任选地被R3取代基取代；
R19为H或C1-C6烷基；
n为0-6；p为1-4；q为2-6；r为0或1；t为1-3且v为1或2。


2.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中A为吡唑基。


3.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-环戊基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)脲；
1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；和
1-(2,3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲。


4.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲或其药学上可接受的盐的组合物。


5.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自图1中提供的化合物的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。


6.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自图2中提供的化合物的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。


7.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自图3中提供的化合物的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。


8.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自图4中提供的化合物的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。


9.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自图5中提供的化合物的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。


10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述调节DUX4活性是抑制DUX4活性。


11.一种用于治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中E1为苯基，并且其中所述E1环被一至三个R16部分取代；
其中A选自咪唑基和吡唑基；
G1为杂芳基，其取自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
G4为杂环基，其取自氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、托烷基和高托烷基；
A环在任何可取代的位置被一个A1部分取代，其中A1选自：






并且其中符号(**)是与式I的A环的连接点；
并且其中----表示饱和或不饱和键；
所述A环任选地被一个或多个R2部分取代；
X2是直接键，其中E1直接连接到式I的NR3基团；
X3是—O—；
V、V1和V2各自独立地为O或表示连接到V、V1或V2所连接的亚甲基碳的两个氢；
每个Z3独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8碳环基、卤素、其中烷基部分可以被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、羟基、甲氧基、氧代基、(R3)2NC(O)—、(R4)2NC(O)—、—N(R4)C(O)R8、(R3)2NSO2—、(R4)2NSO2—、—N(R4)SO2R5、—N(R4)SO2R8、—(CH2)N(R3)2、—(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qR5、—N(R3)(CH2)qR5、—C(O)R5、—C(O)R8和硝基；
在Z3包含烷基或亚烷基部分的情况下，这样的部分还可以被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Z4独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基、C1-C6烷氧基C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基、(R4)2N—C2-C6烷基-O—C2-C6烷基、(R4)2NC(O)—C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、—C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(═NR3)-、—SO2R8、—C(O)R8、—(CH2)nG1、—(CH2)nG4、—(CH2)qO(CH2)nG1、—(CH2)qO(CH2)nG4、—(CH2)qN(R3)(CH2)nG1、—(CH2)qN(R3)(CH2)nG4、—(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、—(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、—(CH2)qC(O)R5、—(CH2)qOC(O)R5、—(CH2)qR5、—(CH2)qNR4(CH2)qR5和—(CH2)qO(CH2)qR5；
在Z4包含烷基或亚烷基部分的情况下，这样的部分还可以被一个或多个C1-C6烷基取代；
每个Z6独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6支链烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6支链烷基-、C2-C6支链烷氧基-、C1-C6烷硫基-、(R3)2N—、—N(R3)C(O)R8、(R4)2N—、—R5、—N(R4)C(O)R8、—N(R3)SO2R6、—C(O)N(R3)2、—C(O)N(R4)2、—C(O)R5、—SO2NH(R4)、卤素、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、—O(CH2)qN(R4)2、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qO—C1-C6烷基、—O(CH2)qN(R4)2、—N(R3)(CH2)qO—C1-C6烷基、—N(R3)(CH2)qN(R4)2、—O(CH2)qR5、N(R3)(CH2)qR5、—(NR3)rR17、—(O)rR17、—(S)rR17、—(CH2)nR17、—R17、—(CH2)nG1、—(CH2)nG4、—(CH2)nO(CH2)nG1、—(CH2)nO(CH2)nG4、—(CH2)nN(R3)(CH2)nG1和—(CH2)nN(R3)(CH2)nG4；
每个R2选自Z3-取代的芳基、Z3-取代的G1-、Z3-取代的G4-、C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基；
其中每个R3独立且单独地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7-碳环基和Z3-取代的苯基；
每个R4独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链羟基C1-C6烷基-、支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链二羟基C2-C6烷基-、—(CH2)pN(R7)2、—(CH2)pR5、—(CH2)pC(O)N(R7)2、—(CH2)nC(O)R5、—(CH2)nC(O)OR3、C3-C7-碳环基、羟基取代的C3-C7-碳环基-、烷氧基取代的C3-C7-碳环基-、二羟基取代的C3-C7-碳环基-和—(CH2)nR17；
每个R5独立且单独地选自



并且其中符号(##)是R5部分的连接点；
每个R6独立且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7-碳环基、苯基、G1和G4；
每个R7独立且单独地选自H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链C3-C7烷基-、支链羟基C2-C6烷基-、支链C2-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链二羟基C2-C6烷基-、—(CH2)qR5、—(CH2)nC(O)R5、—(CH2)nC(O)OR3、C3-C7-碳环基、羟基取代的C3-C7-碳环基-、烷氧基取代的C3-C7-碳环基-、二羟基取代的C3-C7-碳环基和—(CH2)nR17；
每个R8独立且单独地选自C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、C3-C7-碳环基、苯基-、苯基C1-C6烷基-、G1、G1-C1-C6烷基-、G4、G4-C1-C6烷基-、OH、C1-C6烷氧基、N(R3)2、N(R4)2和R5；
每个R9独立且单独地选自H、F、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7-碳环基、苯基、苯基-C1-C6烷基-、—(CH2)nG1和—(CH2)nG4；
每个R10独立且单独地选自CO2H、CO2C1-C6烷基、—C(O)N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和—N(R4)2；
每个R14独立且分别地选自H、C1-C6烷基、支链C3-C6烷基和C3-C7-碳环基；
R16独立且单独地选自氟和甲基；
每个R17选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基；
其中R17可以任选地被R3取代基取代；
R19为H或C1-C6烷基；
n为0-6；p为1-4；q为2-6；r为0或1；t为1-3且v为1或2。


12.一种用于治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中A为吡唑基。


13.一种用于治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含选自以下的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-环戊基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-甲基-3-(吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-氟-4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲；
1-(3-异丙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(异丙基氨基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)脲；
1-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲；和
1-(2,3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)脲。


14.一种用于治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含1-(3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲或其药学上可接受的盐的组合物。


15.一种治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者治疗有效量的选自图1中提供的化合物的化合物。


16.一种治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者治疗有效量的选自图2中提供的化合物的化合物。


17.一种治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者治疗有效量的选自图3中提供的化合物的化合物。


18.一种治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者治疗有效量的选自图4中提供的化合物的化合物。


19.一种治疗有其需要的受试者的肌肉退行性障碍的方法，包括给予所述有其需要的受试者治疗有效量的选自图5中提供的化合物的化合物。


20.权利要求11-19中任一项所述的方法，其中所述肌肉退行性障碍选自面肩肱型肌营养不良(FSHD)、面肩肱型肌营养不良-1(FSHD1)、面肩肱型肌营养不良-2(FSHD2)、贝克型肌营养不良、杜氏肌营养不良、1型肌强直性营养不良、2型肌强直性营养不良、线状体肌病或脊髓性肌萎缩。


21.权利要求11-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。


22.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中：
Ar为苯基或5或6元杂芳基；
每个R1独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-芳基、或未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂芳基；
n为0-5；
L1不存在或为*-(CRaRb)-C(＝O)-，其中*表示与羰基碳的连接点；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Ra和Rb与它们所连接的碳一起形成3、4、5或6元环烷基或3、4、5或6元杂环烷基；
每个R2独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
m为0-4；
L2不存在，或为-O-、-O-(C1-C4亚烷基)-或-NRc-C(＝O)-；
每个Rc独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；其中当R3被取代时，其被1-3个R4取代；
每个R4独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
每个R20独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
每个R21独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烯基、未取代或取代的C1-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
或同一N原子上的两个R21与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；
其中当R1、R2、R4、R20或R21中的任一个被取代时，R1、R2、R4、R20或R21上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR22、-CO2R22、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR22R22、-NR22R22、-NR22C(＝O)R23、-NR22C(＝O)OR22、-SR22、-S(＝O)R23、-SO2R23、-SO2NR22R22、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、单环环烷基、单环杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或同一碳原子上的两个取代基一起形成C＝O或C＝S；
每个R22独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R22基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；和
每个R23独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。


23.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中：
L不存在或为-C1-C4亚烷基；
Ar为苯基或5或6元杂芳基；
每个R1独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
或相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起形成未取代或取代的碳环或未取代或取代的杂环；其中如果所述碳环或杂环被取代，则其被1-3个R7取代；
每个R7独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
n为0-5；
R2和R4各自独立地为氢或-NR5R6或未取代或取代的杂环；
每个R5和R6独立地为氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-芳基或未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂芳基；
或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；
R3为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或R2和R3与它们所连接的原子一起形成未取代或取代的碳环或未取代或取代的杂环；其中如果所述碳环或杂环被取代，则其被1-3个R8取代；
每个R8独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
或同一碳原子上的两个R7一起形成C＝O或C＝S；
每个R20独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
每个R21独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烯基、未取代或取代的C1-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
或同一N原子上的两个R21与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；
其中当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R20或R21中的任一个被取代时，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R20或R21上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR22、-CO2R22、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR22R22、-NR22R22、-NR22C(＝O)R23、-NR22C(＝O)OR22、-SR22、-S(＝O)R23、-SO2R23、-SO2NR22R22、-NR22SO2R23、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、单环环烷基、单环杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或同一碳原子上的两个取代基一起形成C＝O或C＝S；
每个R22独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R22基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；和
每个R23独立地选自C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。


24.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(V)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中：
X1为N或CR1；
R1为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
X2为N或CR2；
R2为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
X3为N或CR3；
R3为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
X4为N或CR4；
R4为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
其中X1、X2、X3和X4中的0、1或2个为N；
R5为氢、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；其中如果R5被取代，则其被1-3个R9取代；
每个R9独立地为卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
R6为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；其中如果所述杂环被取代，则其被1-3个R13取代；
每个R13独立地为卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
R7为氢、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-环烷基或-C(＝O)R11；
R11为未取代的苯基或被1-3个R12取代的苯基；
每个R12独立地为卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-芳基或未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂芳基；
R8为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或R7和R8与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；其中如果所述杂环被取代，则其被1-3个R10取代；
每个R10独立地为卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
每个R20独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
每个R21独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烯基、未取代或取代的C1-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
或同一N原子上的两个R21与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；
其中当R2、R3、R4、R7、R9、R10、R12、R13、R20或R21中的任一个被取代时，R2、R3、R4、R7、R9、R10、R12、R13、R20或R21上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR22、-CO2R22、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR22R22、-C(＝O)NR22-OR22、-NR22R22、-NR22C(＝O)R23、-NR22C(＝O)OR22、-SR22、-S(＝O)R23、-SO2R23、-SO2NR22R22、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、单环环烷基、单环杂环烷基、被R23取代的单环杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或同一碳原子上的两个取代基一起形成C＝O或C＝S；
每个R22独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；
或两个R22基团与它们所连接的N原子一起形成含N杂环；和
每个R23独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。


25.一种用于调节有其需要的受试者中的DUX4活性的方法，包括给予所述有其需要的受试者包含具有式(VI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：



其中：
X1和X2独立地为N或CH；
X3为N或CR3；
R3为氢、-CN或-L-Ar；
X4为N或CR4；
R4为氢或-L-Ar；
其中X3和X4中的一个为C-L-Ar；
L为-NH-、-O-、-S-、-C1-C2亚烷基-或-杂环亚烷基-C(＝O)-；
Ar为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5或6元杂芳基；其中当Ar被取代时，其被1-3个R6取代；
每个R6独立地为卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-(C1-C4亚烷基)-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
或相邻原子上的两个R6与它们所连接的原子一起形成未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
每个R5独立地为氢、卤素、-CN、-OH、-OR20、-SH、-SR20、-NO2、-NR21R21、-S(＝O)2R20、-NR21S(＝O)2R20、-S(＝O)R20、-S(＝O)2NR21R21、-C(＝O)R20、-OC(＝O)R20、-C(＝O)OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R21、-OC(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)NR21R21、-NR21C(＝O)R20、-NR21C(＝O)OR21、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
n为0-4；
每个R20独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂环烷基、未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-芳基或未取代或取代的-C1-C6-亚烷基-杂芳基；
每个R21独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烯基、未取代或取代的C1-C6炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基；
或同一N原子上的两个R21与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含N杂环；
其中当R5、R6、R20或R21中的任一个被取代时，R5、R6、R20或R21上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR22、-CO2R22、-C(＝O)R23、-OC(＝O)R23、-C(＝O)NR22...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·里卡尔，乌利·施密特，A·基谢廖夫，
申请(专利权)人：索尼克马斯特有限公司，
类型：发明
国别省市：英属维尔京群岛;VG