一种抗肿瘤药物前药、药物组合物及在肿瘤靶向治疗领域的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物前药、药物组合物及在肿瘤靶向治疗领域的应用。为了提供一种具有肿瘤靶向特异性识别和聚集作用的抗肿瘤前药，本发明专利技术提供了如下式I或式II所示的抗肿瘤前药：经验证，上述抗肿瘤药物修饰方式能够有效提高抗肿瘤药物的抗肿瘤活性，还提供了一种协同抗肿瘤给药方式，具有良好的临床应用价值。具有良好的临床应用价值。具有良好的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物前药、药物组合物及在肿瘤靶向治疗领域的应用
[0001]本案为申请号202210719332.X案件的分案申请(申请日：2022年6月23日，专利技术创造名称：一种抗肿瘤药物前药、药物组合物及在肿瘤靶向治疗领域的应用)。


[0002]本专利技术属于抗肿瘤靶向药物
，具体涉及一种抗肿瘤药物前药、包含所述前药的药物组合物及其在肿瘤靶向治疗领域的应用。

技术介绍

[0003]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0004]癌症是由多种复杂性因素引起的疾病，以恶性细胞的无限增殖为主要特征，也被称为恶性肿瘤。据WHO统计，每年全世界因癌症导致的死亡数就高达数百万，严重威胁了人类的健康，目前临床仍以化疗药物为主要治疗手段。然而，化疗药物对正常细胞的毒副作用、生物利用度低、耐药性是化疗药物的主要瓶颈。
[0005]利用肿瘤组织对某种内源性载体的特异性识别和聚集作用，在体外将该载体与抗肿瘤药物进行共价或非共价连接，可使连接载体的抗肿瘤药物有效到达肿瘤部位，提高肿瘤靶向作用。在体内各种水解酶的作用下释放出原型药物，达到杀死肿瘤细胞、提高化疗药物有效浓度，降低对正常细胞毒副作用的目的。
[0006]前药是指对原药进行化学结构修饰后得到的无活性或活性较小的一类化合物。当抗肿瘤前药进入肿瘤组织后，可在体内经酶或非酶的转化释放出有活性的原药，从而提高了活性成分在肿瘤组织中的有效浓度，减少了对正常组织的毒副作用，达到靶向治疗的目的。在众多内源性小分子载体中，长链脂肪是一类构建抗肿瘤前药的理想载体。

技术实现思路

[0007]基于上述技术背景，本专利技术目的在于提供一种具有肿瘤靶向特异性识别和聚集作用的抗肿瘤前药，该类前药不仅能降低抗肿瘤原药的毒性，还具有提高药物有效治疗浓度作用，起到肿瘤靶向治疗的效果，具有较好的临床应用前景。
[0008]针对上述目的，本专利技术选择了将人体内源性的长链脂肪作为这种靶向性载体，与各类抗肿瘤药物进行非共价连接做成前药，这是基于以下事实而进行的设计：
[0009]1)长链脂肪是脂肪、激素和蛋白质的重要组成部分，可提供细胞生长所需的能量，对维持细胞的正常生理功能具有非常重要的作用，是一类对人体无害的内源性物质。
[0010]2)快速增殖的肿瘤细胞需要吸收大量长链脂肪类物质作为其能量和代谢的来源，同时也给细胞膜的形成提供脂质，这使得肿瘤细胞中长链脂肪的含量比正常细胞高很多。因此，基于长链脂肪构建的前药可以提高对肿瘤的靶向性及到达靶器官的转释作用。
[0011]3)脂肪酸特别是长链脂肪酸易与人血清蛋白相结合，可作为偶联体载体。因此，长链脂肪可以借助与体内白蛋白的结合更高效地把所携载的药物靶向至肿瘤部位。众所周知，人血清蛋白也是肿瘤组织需要的营养来源，需求量远高于正常细胞，而与脂肪酸偶联的药物与血清蛋白结合后，一方面能够减小药物在循环系统中运输的氧化，另一方面引入脂肪链后亲脂性增加，能够延长药物在体内的作用时间。由此可见，引入含有长链脂肪的基团可以模拟脂肪酸与人血清蛋白非共价结合形成肿瘤靶向给药体系。
[0012]4)长脂肪链的引入还可以调整药物的脂水分配系数，很好地提高抗癌药物的生物利用度，减少毒副作用，提高药物的成药性。
[0013]具体的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0014]本专利技术第一方面，提供一种抗肿瘤药物前药，所述前药中，抗肿瘤药物与靶向修饰基团通过连接链(linker)连接，所述前药结构如式I或式II所示：
[0015][0016][0017]其中，药物表示抗肿瘤药物；
[0018]R为靶向修饰基团，为包括但不限于甲基、羧基、氨基、酯基、异羟肟酸、肼基、含取代基的酰胺基中的一种；
[0019]A为连接链(linker)，为包括但不限于二硫键、酰胺键、酯键、多胺或者脂肪基团(如杂环、芳杂环、芳环、脂肪链)中的一种或几种的组合。
[0020]优选的，所述抗肿瘤药物包括但不限于细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂类、单克隆抗体类药物，只要能够采用上述方式进行修饰均满足第一方面所提供的前药；在式II所示的结构中，两种药物为相同药物或不同药物，优选的实施方式中，两种药物为基于协同增强目的的两种不同的抗肿瘤药物。
[0021]优选的，所述抗肿瘤药物为5
‑
氟尿嘧啶，所述前药结构如下式III或式IV所示：
[0022][0023][0024]其中，n＝4～20之间的自然数。
[0025]具体的实施方式中，式III所示的前药，选自以下化合物中的任意一种：
[0026]N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)己酰胺(代号FA
‑
5FU
‑
B
‑
6C)；
[0027]N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)辛酰胺(代号FA
‑
5FU
‑
B
‑
8C)；
[0028]N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)癸酰胺(代号FA
‑
5FU
‑
B
‑
10C)；
[0029]N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)十二酰胺(代号FA
‑
5FU
‑
B
‑
12C)；
[0030]N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)十四酰胺(代号FA
‑
5FU
‑
B
‑
14C)；
[0031]N
‑
(4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物前药，其特征在于，所述前药中，抗肿瘤药物与靶向修饰基团通过连接链A连接，所述前药结构如下式Ⅰ或式Ⅱ所示：其中，药物表示抗肿瘤药物；R为靶向修饰基团，为选自甲基、羧基、氨基、酯基、异羟肟酸、肼基、含取代基的酰胺基中的一种；A为连接链，选自二硫键、酰胺键、酯键、多胺或者脂肪基团中的一种或几种的组合。2.如权利要求1所述抗肿瘤药物前药，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂类或单克隆抗体类药物；在式Ⅱ所示的结构中，两种药物为相同药物或不同药物。3.如权利要求1所述抗肿瘤药物前药，其特征在于，所述抗肿瘤药物为5
‑
氟尿嘧啶，所述前药结构如下式Ⅲ或式Ⅳ所示：其中，n＝4～20之间的自然数；具体的，式Ⅲ所示的前药，选自以下化合物中的任意一种：N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)己酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)辛酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)癸酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2,4
‑
二氧基
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)十二酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2，4
‑
二氧基
‑
3，4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)十四酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2，4
‑
二氧基
‑
3，4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)棕榈酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2，4
‑
二氧基
‑
3，4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)硬脂酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2，4
‑
二氧基
‑
3，4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)二十碳三酰胺；N
‑
(4
‑
(5
‑
氟
‑
2，4
‑
二氧基
‑
3，4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)苯基)二十二碳酰胺。4.如权利要求3所述抗肿瘤药物前药，其特征在于，式III所示化合物的合成路线如下：
3a：n＝4；3b：n＝6；3c：n＝8；3d：n＝10；3e：n＝12；3f：n＝14；3g：n＝16；3h：n＝18；3i：n＝20具体的合成方式如下：向5
‑
Fu的DMSO溶液中加入Et3N和K2CO3反应一段时间后，逐滴加入1
‑
氟
‑4‑
硝基苯的DMSO溶液；将上述反应体系在55～65℃、N2氛围中反应4～6...

【专利技术属性】
技术研发人员：李荀，王海钠，李志宇，舒筱彤，
申请(专利权)人：烟台邦杰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：