整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法技术

本文尤其公开了整联蛋白α2β1的抑制剂和使用所述抑制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月13日提交的美国临时申请第62/642,553号的权益，所述美国临时申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文。关于在联邦政府资助的研究和开发下所进行专利技术的权利的声明本专利技术是在美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)颁发的授予号AI077439、HL119893和HL124049下利用政府支持进行的。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
在全球诊断为哮喘的3亿人中，重度哮喘占大约10％。尽管接受了最大程度的药物疗法，包含抗炎药(吸入性和口服皮质类固醇、白三烯抑制剂和IgE的抗体)和针对肌肉的疗法(β-肾上腺素能激动剂)，但这些患者仍存在气道过度缩窄的持续症状。尽管最初有望实现靶向T2高和T2低哮喘的特异性细胞因子介导物的生物疗法，但早期临床试验仅在一小部分严重哮喘患者中显示出不一致的益处。同时，在半个多世纪里，直接针对气道平滑肌的疗法尚无重大进展。显然，需要专门针对平滑肌的新颖方法。目前可用的针对肌肉的疗法集中于促进力产生的经典肌动蛋白-肌球蛋白机制。最近认识到一种涉及从细胞向细胞外基质进行张力传输的平行途径，并且发现破坏特定整联蛋白与基质蛋白的相互作用可能有效削弱气道平滑肌中的张力传输，所述张力传输是哮喘中气道缩窄的关键步骤。哮喘是一种威胁生命的疾病，影响全球大约3亿人并且每年导致25万例死亡(1)。尽管过敏性哮喘的表型是异质性的(2)，但共同特征包含支气管炎症、可逆性阻塞和气道高反应性(3)。尽管在过去二十年里对针对性生物疗法的关注增加，但是对过敏性哮喘的现有疗法仍是有限的(4，5)。尽管有前景，但是这些生物疗法在临床试验中取得的成功很大程度上很有限。例如，针对T2高的细胞因子(如IL-13)的生物制剂未能显示出在哮喘加重速率方面的统计学显著降低。在T2低的哮喘中，针对TNF-α、IL-17、GM-CSF和CXCR2的各种临床试验均未显示出一致的临床反应或统计学显著的益处。由于生物疗法提供对哮喘中的特定细胞因子介导的通路的抑制，因此其功效的频谱比标准疗法窄得多。此外，其不一定解决哮喘管理的所有临床目标，因此需要预测性生物标记以供实施。在此背景下，明显缺乏直接针对导致支气管收缩的超收缩气道平滑肌的治疗进展。此肌肉特异性疗法将是对具有持续症状的严重哮喘患者以及由于超收缩平滑肌而引起的具有急性加重的严重哮喘患者的特别有吸引力的治疗添加。这些目标人群在全球数以百万计，并且可以单独通过症状被明确识别出，而无需随附的生物标记。夸张的气道缩窄是哮喘(6)的中心特征，但尚未完全理解对收缩进行调节的机制。众所周知，平滑肌收缩是由到肌动蛋白-肌球蛋白收缩设备的钙介导的信号传导驱动的，而力的产生是由如乙酰甲胆碱或氯化钾等刺激物触发的，由诸如IL-13(7)或IL-17A(8，9)等细胞因子增强的，并通过如肌球蛋白轻链激酶和RhoA等介导物传输。针对平滑肌收缩工作的通过抑制此核心途径的目前可用的疗法包含在细胞内钙释放上游进行抑制的β-肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂。用于抑制此途径的其它方法，如Rho激酶抑制剂，通常具有不可接受的血管毒性。本文尤其描述了所属领域中的这些和其它问题的解决方案。
技术实现思路
本文尤其提供了用于使用α2β1抑制剂和α2β1抑制剂的组合物治疗哮喘的方法。在一方面提供了一种化合物或其药学上可接受的，所述化合物具有式：R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。L1为键或–C(O)-。R2为氢或取代的或未取代的烷基。R3为氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-OCX33、-OCH2X3、-OCHX32、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。R4为氢或取代的或未取代的烷基。W1为O、S或NR8。W2为O、S或NR5。R5为氢或取代的或未取代的烷基。L2为键或–C(R6)2-。R6为氢、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基。W1和R6可以任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。R7为氢、卤素、-CX73、-CHX72、-CH2X7、-OCX73、-OCH2X7、-OCHX72、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。R8为氢或取代的或未取代的烷基。R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可以任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基。每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I。n3和n7独立地为0到4的整数。m3、m7、v3和v7独立地为1或2。在一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和本文所描述的化合物。在一方面，提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的整联蛋白α2β1抑制剂。在一方面，提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。附图说明图1：用C15阻断整联蛋白α2β1抑制胶原介导的粘附(A，上)，并且防止小鼠气管环中IL-13增强的收缩(B，下)。图2：将整联蛋白α2β1的抑制剂(C15)腹膜内递送到卵白蛋白致敏的和攻击的小鼠防止体内气道高反应性(A，上)。整联蛋白α2β1(C15)抑制剂的细胞粘附测定。(B，下)。图3.(顶部)已知整联蛋白抑制剂的结构。示出了常见的酰胺基羧酸。(底部)C15与建模的整联蛋白α2β1的配体相互作用图。关键相互作用包含镁与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180313 US 62/642,5531.一种化合物，其具有式：



其中
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
L1为键或–C(O)-；
R2为氢或取代的或未取代的烷基；
R3为氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-OCX33、-OCH2X3、-OCHX32、-CN、-SOn3R3D、-SOv3NR3AR3B、-NHC(O)NR3AR3B、-N(O)m3、-NR3AR3B、-C(O)R3C、-C(O)-OR3C、-C(O)NR3AR3B、-OR3D、-NR3ASO2R3D、-NR3AC(O)R3C、-NR3AC(O)OR3C、-NR3AOR3C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；或–OR3为前药部分；
R4为氢或取代的或未取代的烷基；
W1为O、S、NR8；
W2为O、S、NR5；
R5为氢或取代的或未取代的烷基；
L2为键或–C(R6)2-；
R6为氢、＝NH、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂烷基；
W1和R6可能任选地连接，以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基；
R7为氢、卤素、-CX73、-CHX72、-CH2X7、-OCX73、-OCH2X7、-OCHX72、-CN、-SOn7R7D、-SOv7NR7AR7B、-NHC(O)NR7AR7B、-N(O)m7、-NR7AR7B、-C(O)R7C、-C(O)-OR7C、-C(O)NR7AR7B、-OR7D、-NR7ASO2R7D、-NR7AC(O)R7C、-NR7AC(O)OR7C、-NR7AOR7C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R8为氢或取代的或未取代的烷基；
R3A、R3B、R3C、R3D、R7A、R7B、R7C和R7D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R3A和R3B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7A和R7B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X、X3和X7独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n3和n7独立地为0到3的整数；并且
m3、m7、v3和v7独立地为1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：



其中
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R21独立地为卤素、-CX213、-CHX212、-CH2X21、-OCX213、-OCH2X21、-OCHX212、-CN、-SOn21R21D、-SOv21NR21AR21B、-NHC(O)NR21AR21B、-N(O)m21、-NR21AR21B、-C(O)R21C、-C(O)-OR21C、-C(O)NR21AR21B、-OR21D、-NR21ASO2R21D、-NR21AC(O)R21C、-NR21AC(O)OR21C、-NR21AOR21C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
z21为0到5的整数；
R21A、R21B、R21C和R21D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R21A和R21B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
每个X和X21独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n21独立地为0到3的整数；并且
m21和v21独立地为1或2。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的C1-C6烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为或取代的或未取代的C4-C8烷基；
其中
R10独立地为卤素、-CX103、-CHX102、-CH2X10、-OCX103、-OCH2X10、-OCHX102、-CN、-SOn10R10D、-SOv10NR10AR10B、-NHC(O)NR10AR10B、-N(O)m10、-NR10AR10B、-C(O)R10C、-C(O)-OR10C、-C(O)NR10AR10B、-OR10D、-NR10ASO2R10D、-NR10AC(O)R10C、-NR10AC(O)OR10C、-NR10AOR10C、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；两个相邻的R10取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R10A、R10B、R10C和R10D独立地为氢、-CX3、-CN、-COOH、-CONH2、-CHX2、-CH2X、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R10A和R10B取代基可能任选地连接，以形成取代的或未取代的杂环烷基或取代的或未取代的杂芳基；
X和X10独立地为–F、–Cl、–Br或–I；
n10独立地为0到4的整数；
m10和v10独立地为1或2；并且
z10为0到5的整数。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中L2为–C(R6)2-。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中L2为–CHR6-。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中L2为键。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为未取代的烷基。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氢。


10.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为NH。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为S。


12.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为O。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为NH。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为S。


15.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为O。


16.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂环烷基或取代的或未取代的5元到6元杂芳基。


17.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和R6连接以形成取代的或未取代的5元到6元杂芳基。


18.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和R6连接以形成


19.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5和R8为氢。


20.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C6烷基。


21.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基。


22.根据权利要求1所述的化合物，其中-OR3为前药部分。


23.根据权利要求1所述的化合物，其中-OR3为能够被酯酶或酰胺酶从所述化合物的其余部分切割的前药部分。


24.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的芳基、(酰氧基)烷基、[(烷氧基羰基)氧基]甲基或(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基。


25.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。


26.根据权利要求1所述的化合物，其中L1为键。


27.根据权利要求1所述的化合物，其中L1为–C(O)-。


28.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为未取代的C1-C6烷基。


29.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。


30.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的环烷基。


31.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的环己基、金刚烷基、四氢萘基、二氢茚基或双环[3.3.1]庚烷基、2,3-二氢-1H-茚基。


32.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的或未取代的C7-C12稠合的环烷基。


33.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·谢泼德，A·孙达拉姆，W·F·德格拉多，H·乔，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US