【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质纳米颗粒的制备及其施用方法相关申请本申请要求2018年9月20日提交的美国临时申请号62/733,974的优先权和权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入文本。序列表以引用的方式并入于2019年9月20日创建且大小为1KB的名称为“MRNA-048_001WO_ST25.txt”的文件的内容特此以引用的方式整体并入。
本公开提供了产生核酸脂质纳米颗粒(LNP)制剂的新颖方法、其产生的制剂以及相关的治疗和/或诊断用途。
技术介绍
生物活性物质(如小分子药物、蛋白质和核酸)的有效靶向递送代表了持续的医学挑战。特别地，由于此类物质的相对不稳定性和低细胞渗透性，使得核酸向细胞的递送变得困难。因此，需要开发有助于将治疗剂和预防剂(如核酸)递送至细胞的方法和组合物。含脂质的纳米颗粒或脂质纳米颗粒、脂质体和脂质复合物作为生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸进入细胞和/或细胞内区室中的转运媒介物已被证明是有效的。尽管已展示了多种此类含脂质纳米颗粒，但仍缺乏安全性、功效和特异性方面的改进。
技术实现思路
在一些方面，本公开提供了一种产生脂质纳米颗粒(LNP)组合物的方法，所述方法包括：(i)将水性缓冲溶液和有机溶液混合，从而形成包含脂质纳米颗粒(LNP)的脂质纳米颗粒(LNP)制剂，所述脂质纳米颗粒包封核酸；和(ii)加工所述脂质纳米颗粒(LNP)制剂，从而形成所述脂质纳米颗粒组合物；其中所述有机溶液包含有机溶剂中的有机溶剂性可溶性核酸和可电离脂质；并且其中所述有机...
【技术保护点】
1.一种产生脂质纳米颗粒(LNP)组合物的方法，所述方法包括：/ni)将水性缓冲溶液和有机溶液混合，从而形成包含包封核酸的脂质纳米颗粒(LNP)的脂质纳米颗粒(LNP)制剂；以及/nii)加工所述脂质纳米颗粒(LNP)制剂，从而形成所述脂质纳米颗粒组合物；/n其中所述有机溶液包含有机溶剂中的有机溶剂可溶性核酸和可电离脂质；并且/n其中所述有机溶剂可溶性核酸包含疏水性有机阳离子。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180920 US 62/7339741.一种产生脂质纳米颗粒(LNP)组合物的方法，所述方法包括：
i)将水性缓冲溶液和有机溶液混合，从而形成包含包封核酸的脂质纳米颗粒(LNP)的脂质纳米颗粒(LNP)制剂；以及
ii)加工所述脂质纳米颗粒(LNP)制剂，从而形成所述脂质纳米颗粒组合物；
其中所述有机溶液包含有机溶剂中的有机溶剂可溶性核酸和可电离脂质；并且
其中所述有机溶剂可溶性核酸包含疏水性有机阳离子。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：
ia)在所述混合之前将核酸的水溶性盐转化为有机溶剂可溶性核酸，从而形成所述有机溶剂可溶性核酸。
3.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括：
iaa)在所述转化后将所述有机溶剂可溶性核酸冻干。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括：
iia)过滤所述LNP制剂。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述加工从所述LNP制剂中除去有机溶剂。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述过滤是切向流过滤(TFF)。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中加工所述LNP的步骤还包括包装所述LNP制剂。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中包装所述LNP溶液的步骤包括以下步骤中的一个或多个：
iib)将冷冻保护剂添加至所述LNP制剂中；
iic)将所述LNP制剂冻干，从而形成冻干LNP组合物；
iid)储存所述LNP制剂或所述冻干LNP组合物；以及
iie)将缓冲溶液添加至所述LNP制剂或所述冻干LNP组合物中，从而形成所述LNP组合物。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合包括湍流混合。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合包括层流混合。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合包括微流体混合。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合是自动化的。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合不是自动化的。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合具有小于5.0x104、小于1.0x104、小于5.0x103或小于2.5x103的雷诺数。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合具有小于约1000、小于约500或小于约250的雷诺数。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述转化包括选自由以下组成的组的至少一种：渗析、切向流过滤(TFF)、采用疏水离子配对反相柱、采用离子交换树脂和采用尺寸排阻柱。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂可溶性核酸是叔胺盐。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂可溶性核酸是选自由以下组成的组的至少一种：三丁胺(TBA)盐、三丙胺(TPA)和三乙胺(TEA)盐。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述核酸的水溶性盐选自由以下组成的组：钠盐和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)盐。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液具有在约4至约6、约4.5至约5.5或约4.8至约5.2范围内的pH。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶液具有在约7.0至约9.0、约7.0至约8.1、或约7.1至约7.8、或约7.2至约7.7、或约7.3至约7.6、或约7.4至约7.5范围内的pH。
22.一种向患者施用脂质纳米颗粒(LNP)制剂的方法，所述方法包括：
提供具有在约7.0至约9.0范围内的第一pH并且包含水性缓冲液中的治疗剂和/或预防剂的水溶液，以及包含有机溶剂中的可电离脂质和包封剂的有机溶液；
通过将所述水溶液和所述有机溶液混合而形成包含包封所述治疗剂和/或预防剂的脂质纳米颗粒的脂质纳米颗粒制剂，以使得所述脂质纳米颗粒制剂具有在约7.0至约9.0范围内的第二pH并且包含相对于所述脂质纳米颗粒制剂的总体积至少1体积％的所述有机溶剂；以及
在所述混合后不到约72小时向所述患者施用所述脂质纳米颗粒制剂。
23.一种向患者施用脂质纳米颗粒(LNP)制剂的方法，所述方法包括：
提供具有在约4.5至约小于7.0范围内的第一pH并且包含水性缓冲液中的治疗剂和/或预防剂的水溶液，以及包含有机溶剂中的可电离脂质的有机溶液；
通过将所述水溶液和所述有机溶液混合而形成包含包封所述治疗剂和/或预防剂的脂质纳米颗粒的脂质纳米颗粒制剂，以使得所述脂质纳米颗粒制剂具有在约4.5至约小于7.0范围内的第二pH并且包含相对于所述脂质纳米颗粒制剂的总体积至少1体积％的所述有机溶剂；以及
在所述混合后不到约72小时向所述患者施用所述脂质纳米颗粒制剂。
24.一种向患者施用脂质纳米颗粒(LNP)制剂的方法，所述方法包括：
提供具有在约7.0至约9.0范围内的第一pH的水性缓冲溶液，以及包含有机溶剂中的可电离脂质、包封剂和治疗剂和/或预防剂的有机溶液；
通过将所述水性缓冲溶液和所述有机溶液混合而形成包含包封所述治疗剂和/或预防剂的脂质纳米颗粒的脂质纳米颗粒制剂，以使得所述脂质纳米颗粒制剂具有在约7.0至约9.0范围内的第二pH并且包含相对于所述脂质纳米颗粒制剂的总体积至少约1体积％的所述有机溶剂；以及
在所述混合后不到约72小时向所述患者施用所述脂质纳米颗粒制剂。
25.一种向患者施用脂质纳米颗粒(LNP)制剂的方法，所述方法包括：
提供具有在约4.5至约小于7.0范围内的第一pH的水性缓冲溶液，以及包含有机溶剂中的可电离脂质和治疗剂和/或预防剂的有机溶液；
通过将所述水性缓冲溶液和所述有机溶液混合而形成包含包封所述治疗剂和/或预防剂的脂质纳米颗粒的脂质纳米颗粒制剂，以使得所述脂质纳米颗粒制剂具有在约4.5至约小于7.0范围内的第二pH并且包含相对于所述脂质纳米颗粒制剂的总体积至少1体积％的所述有机溶剂；以及
在所述混合后不到约72小时向所述患者施用所述脂质纳米颗粒制剂。
26.如权利要求19或权利要求21所述的方法，其中所述第一pH和所述第二pH在约7.0至约8.1、或约7.1至约7.8、或约7.2至约7.7、或约7.3至约7.6、或约7.4至约7.5的范围内。
27.如权利要求20或权利要求22所述的方法，其中所述第一pH和所述第二pH在约4.5至约6.5、或约4.6至约6.0、或约4.8至约5.5的范围内。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用在所述混合后不到约72小时，优选在所述混合后不到约60小时、优选在所述混合后不到约48小时、优选在所述混合后不到约36小时、优选在所述混合后不到约24小时、优选在所述混合后不到约20小时、优选在所述混合后不到约16小时、优选在所述混合后不到约12小时、优选在所述混合后不到约8小时进行。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用在所述混合后不到约120分钟，优选在所述混合后不到约100分钟、优选在所述混合后不到约90分钟、优选在所述混合后不到约80分钟、优选在所述混合后不到约70分钟、优选在所述混合后不到约60分钟、优选在所述混合后不到约50分钟、优选在所述混合后不到约40分钟、优选在所述混合后不到约30分钟、优选在所述混合后不到约20分钟、优选在所述混合后不到约15分钟、优选在所述混合后不到约10分钟进行。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述混合与所述施用之间不对所述脂质纳米颗粒制剂进行加工。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法在所述混合与所述施用之间不包括pH调节。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述混合与所述施用之间不对所述脂质纳米颗粒制剂进行过滤。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在混合和施用装置的第一入口处接收所述有机溶液。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在混合和施用装置的第二入口处接收所述水性缓冲溶液。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合在混合和施用装置的混合器位置处进行。
36.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒制剂通过混合和施用装置的出口进行施用。
37.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述提供、所述形成、所述混合和所述施用全部采用单个混合和施用装置进行。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合和施用装置包括双筒注射器。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合和施用装置包括选自由K型注射器和L型注射器组成的组的至少一种。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合和施用装置包括在所述混合器位置处的静态混合器。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述静态混合器是螺旋静态混合器。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液的pH和所述脂质纳米颗粒制剂的pH大约相同。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒制剂包含相对于所述脂质纳米颗粒制剂的总体积约1体积％至约50体积％的所述有机溶剂，相对于所述脂质纳米颗粒制剂的总体积优选约2体积％至约45体积％、优选约3体积％至约40体积％、优选约4体积％至约35体积％、优选约5体积％至约33体积％的所述有机溶剂。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是醇。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是乙醇。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含第一有机溶剂和第二有机溶剂。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂是醇，并且所述第二有机溶剂是醇。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂是乙醇，并且所述第二有机溶剂是苄醇。
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂的wt/wt比在约100:1至约1:1、或约50:1至约1:1、或约20:1至约1:1、或约10:1至约1:1的范围内。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶液还包含湿润剂。
51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述湿润剂是有机溶剂。
52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述湿润剂是二甲基亚砜(DMSO)。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述湿润剂与所述有机溶剂的wt/wt比在约1000:1至约1:1、或约500:1至约5:1、或约100:1至约10:1的范围内。
54.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液是选自由以下组成的组的至少一种：乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和tris缓冲液。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性缓冲溶液还包含张度剂。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述张度剂是糖。
57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述糖是蔗糖。
58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶液还包含包封剂。
59.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是式(EA-I)化合物：
或其盐或异构体，其中
R201和R202各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和(C＝NH)N(R101)2，其中每个R101独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C2-C6烯基；
R203选自由以下组成的组：C1-C20烷基和C2-C20烯基；
R204选自由以下组成的组：H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C(O)(OC1-C20烷基)、C(O)(OC2-C20烯基)、C(O)(NHC1-C20烷基)和C(O)(NHC2-C20烯基)；
n1选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是式(EA-II)化合物：
或其盐或异构体，其中
X101是键、NH或O；
R101和R102各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C2-C6烯基；
R103和R104各自独立地选自由以下组成的组：C1-C20烷基和C2-C20烯基；并且
n1选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
61.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是式(EA-III)化合物：
或其盐或异构体，其中
R105和R106各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C2-C6烯基；
R107选自由以下组成的组：C1-C20烷基和C2-C20烯基；
R108选自由以下组成的组：H和C(O)NR109R110；
R109和R110各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基和C2-C6烯基；并且
n2选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
62.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
63.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
64.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
65.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
67.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
68.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
69.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是：
或其盐。
70.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包封剂是月桂酰基精氨酸乙酯或其盐或异构体。
71.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗剂和/或预防剂是能够引发免疫应答的疫苗或化合物。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗剂和/或预防剂是核酸。
73.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述核酸是核糖核酸(RNA)。
74.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述核糖核酸是选自由以下组成的组的至少一种核糖核酸：小干扰RNA(siRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、微小RNA(miRNA)、Dicer-底物RNA(dsRNA)、小发夹RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)和长非编码RNA(lncRNA)。
75.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述核酸是信使RNA(mRNA)。
76.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疫苗包含具有编码癌症抗原的开放阅读框的mRNA。
77.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疫苗是个人化癌症疫苗，并且其中所述癌症抗原是受试者特异性癌症抗原。
78.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疫苗还包含具有编码免疫检查点调节剂的开放阅读框的mRNA。
79.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个人化癌症疫苗包含编码至少2种癌症抗原表位的开放阅读框。
80.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA编码2-100种癌症抗原。
81.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA编码10-100种癌症抗原。
82.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA编码10-1000种癌症抗原。
83.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA编码一种或多种频发多态性。
84.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述频发多态性包含p53中的频发体细胞癌突变。
85.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA包含选自由以下组成的组的至少一个基序：茎环、链终止核苷、polyA序列、聚腺苷酸化信号和5'帽结构。
86.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述核酸适合于基因组编辑技术。
87.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基因组编辑技术是成簇规律间隔的短回文重复序列(CRISPR)或转录活化因子样效应物核酸酶(TALEN)。
88.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述核酸是适合于基因组编辑技术的选自由以下组成的组的至少一种核酸：CRISPRRNA(crRNA)、反式活化crRNA(tracrRNA)、单向导RNA(sgRNA)和DNA修复模板。
89.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA的长度是至少30个核苷酸。
90.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述mRNA的长度是至少300个核苷酸。
91.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP制剂和/或LNP组合物与所述核酸的wt/wt比在约5:1至约60:1的范围内。
92.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP制剂和/或LNP组合物与所述核酸的wt/wt比在约10:1至约50:1的范围内。
93.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP还包含磷脂、PEG脂质、结构脂质、包封剂或它们的任何组合。
94.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP制剂和/或LNP组合物还包含磷脂、PEG脂质、结构脂质、包封剂或它们的任何组合。
95.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机溶液还包含磷脂、PEG脂质、结构脂质或它们的任何组合。
96.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP制剂和/或LNP组合物包含
约30-60mol％的可电离脂质；
约0-30mol％的磷脂；
约15-50mol％的结构脂质；以及
约0.01-10mol％的PEG脂质。
97.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP制剂和/或LNP组合物包含
约30-60mol％的可电离脂质；
约0-30mol％的磷脂；
约15-50mol％的结构脂质；以及
约0.01-2.5mol％的PEG脂质。
98.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述LNP制剂和/或LNP组合物包含
约40-60mol％的可电离脂质；
约5-15mol％的磷脂；
约35-45mol％的结构脂质；
约0.01-2.0mol％的PEG脂质。
99.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PEG脂质选自由以下组成的组：PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油和PEG修饰的二烷基甘油。
100.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PEG脂质是式(PL-I)化合物：
或其盐，其中：
R3是-ORO；
RO是氢、任选取代的烷基、或氧保护基团；
r是介于1与100之间的整数，包括端值；
L1是任选取代的C1-10亚烷基，其中所述任选取代的C1-10亚烷基的至少一个亚甲基独立地被任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O或NRNC(O)N(RN)置换；
D是通过点击化学获得的部分或在生理条件下可裂解的部分；
m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
A具有式：
L2的每个实例独立地是键或任选取代的C1-6亚烷基，其中所述任选取代的C1-6亚烷基的一个亚甲基单元任选地被O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O或NRNC(O)N(RN)置换；
R2的每个实例独立地是任选取代的C1-30烷基、任选取代的C1-30烯基或任选取代的C1-30炔基；任选地其中R2的一个或多个亚甲基单元独立地被任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(＝NRN)、C(＝NRN)N(RN)、NRNC(＝NRN)、NRNC(＝NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)或N(RN)S(O)2O置换；
RN的每个实例独立地是氢、任选取代的烷基、或氮保护基团；
环B是任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且
p是1或2。
101.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PEG脂质是式(PL-I-OH)化合物：
或其盐。
102.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PEG脂质是式(PL-II)化合物：
或其盐，其中：
R3是-ORO；
RO是氢、任选取代的烷基、或氧保护基团；
r是介于1与100之间的整数；
R5是任选取代的C10-40烷基、任选取代的C10-40烯基或任选取代的C10-40炔基；并且任选地R5的一个或多个亚甲基被任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·霍和塔，C·K·麦克劳克林，J·切尼，B·格尔德霍夫，J·赫卡奇，M·J·穆尔，S·G·霍格，
申请(专利权)人：摩登纳特斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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