一种人源MOB1蛋白的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种检测MOB1蛋白的制剂在制备诊断或/和预后肝细胞癌试剂盒中的应用；以及一种MOB1蛋白的抑制剂在制备预防或/和治疗肝细胞癌药物中的应用。本发明专利技术基于现有技术现状，提出MOB1蛋白在肝细胞癌中的促进作用，及其作为靶点在肝细胞癌诊断、治疗及预后中的用途。本发明专利技术通过挖掘TCGA数据库，发现MOB1基因表达在肝细胞癌样本中显著上升，且与病人的低生存率显著相关。在自建肿瘤样本库中，对比肝癌样本及癌旁组织后发现，MOB1蛋白在肝细胞癌组织样本中显著高表达，但在其他肝癌类型癌组织中无明显变化。利用MOB1蛋白敲低及过表达的细胞系发现，MOB1蛋白能够显著促进多株肝癌细胞系的增殖，且即使在仑伐替尼存在的情况下，MOB1蛋白依然能够促进肝癌细胞的增殖。

【技术实现步骤摘要】
一种人源MOB1蛋白的应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种人源MOB1蛋白的应用。
技术介绍
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，包括肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)、肝胆管癌等多种类型，其中肝细胞癌是最主要的肝癌类型。根据GLOBOCAN2018的资料显示，2018年全球共有841,080例新发肝癌病例，其中男性596,574例，女性244,506例。肝癌已成为全球第六大常见肿瘤，也是全球癌症死亡的第四大原因。肝细胞癌具有起病隐匿、进展快、复发早、预后差等临床特点，患者在出现明显症状而就诊时，大多已经进展到中晚期，且由于中国大部分患者有乙型肝炎病毒感染，肝功能常受损严重且全身状态较差，失去了手术治疗机会。由于肝癌细胞的多药耐药性，化疗并不作为肝细胞癌的常规治疗方式，靶向药物在晚期肝细胞癌的系统治疗中常作为一线药物使用。2007年，具有划时代意义的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼上市，成为肝细胞癌治疗的一线药物，但使用索拉非尼后肝细胞癌患者的中位存活时间只有1年左右。2018年，新一代靶向药物仑伐替尼在中国上市，被批准用于不可以进行手术的肝细胞癌患者的一线治疗。与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位生存时间延长4.8个月(15.0个月vs10.2个月)，客观缓解率提高28.2％(40.6％vs12.4％)，无进展生存期提高3.7个月(7.4个月vs3.6个月)。但总体来说，肝细胞癌的耐药强、进展快及复发率高的问题并未解决，治疗依然存在巨大缺口。靶向药物因其良好的特异性、高效性及耐受性而备受关注。从索拉非尼到仑伐替尼，针对肝细胞癌的靶向药物治疗展现出巨大的潜力。分子靶向治疗是目前肝细胞癌的研究热点，也对药物研发提出了更高的要求，需要从分子水平探索肝细胞癌的具体发病机制，寻找影响肝细胞癌发生发展的关键靶点，并探索关键靶点的干预手段。传统观点认为MOB1(Mpsonebinder1)蛋白具有抑癌作用。MOB1蛋白最初在芽殖酵母中被发现，MOB1与磷酸化的蛋白激酶Dbf2结合，作为效应器介导有丝分裂退出途径(mitoticexitnetwork，MEN)，抑制细胞的增殖过程。在黑腹果蝇中，进一步发现MOB1蛋白属于经典的Hippo信号通路，通过抑制下游效应蛋白YAP及其旁系同源蛋白TAZ的磷酸化及入核水平，在调节器官大小、抑制组织增生及抑制肿瘤发生的过程中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中，多个研究也报导了MOB1蛋白通过YAP蛋白介导的抑癌作用。例如，在结肠癌中，MOB1的表达水平显著降低，其低表达与远端及淋巴转移密切相关，且与病人的生存率降低相关。进一步的机理研究也证明，MOB1能够影响YAP蛋白的磷酸化和入核，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力。近年来，越来越多的研究指出同一蛋白质在不同的细胞中可能发挥的作用不同。例如，Hippo信号通路的关键蛋白MST1/2的功能缺失不会引起免疫细胞的过度增殖，而是引起免疫系统的功能紊乱。相对于Hippo信号通路的其他成员来说，MOB1蛋白的研究相对较少，而MOB1蛋白对肿瘤细胞的作用在学术界并未达成一致，研究者在不同的肿瘤中发现MOB1蛋白可能发挥着不同的作用。例如，在51.2％的肺癌样本中(共计205例)MOB1的蛋白水平高表达，且高表达的MOB1与肿瘤内的血管侵袭及病人的低存活率密切相关。此外，还发现MOB1过表达能促进人肺癌细胞系H1299和PC9的侵袭，而敲低MOB1能显著抑制上述两个细胞系的侵袭。值得注意的是，MOB1蛋白在肝癌中的作用尚无报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种人源MOB1蛋白的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：本专利技术的第一方面是提供一种检测MOB1蛋白的制剂在制备诊断或/和预后肝细胞癌试剂盒中的应用。本专利技术的第二方面是提供一种MOB1蛋白的抑制剂在制备预防或/和治疗肝细胞癌药物中的应用。优选地，所述MOB1蛋白为人源MOB1蛋白，包括高度同源的MOB1a蛋白，PubmedGeneID：55233和MOB1b蛋白，PubmedGeneID：92597。优选地，所述肝细胞癌为原发性肝细胞癌或其复发或其转移。本专利技术采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：本专利技术基于现有技术现状，提出MOB1蛋白在肝细胞癌中的促进作用，及其作为靶点在肝细胞癌诊断、治疗及预后中的用途。本专利技术通过挖掘TCGA数据库，发现MOB1基因表达在肝细胞癌样本中显著上升，且与病人的低生存率显著相关。在自建肿瘤样本库中，对比肝癌样本及癌旁组织后发现，MOB1蛋白在肝细胞癌组织样本中显著高表达，但在其他肝癌类型癌组织中无明显变化。利用MOB1蛋白敲低及过表达的细胞系发现，MOB1蛋白能够显著促进多株肝癌细胞系的增殖，且即使在仑伐替尼存在的情况下，MOB1蛋白依然能够促进肝癌细胞的增殖。附图说明图1为TCGA数据库挖掘MOB1蛋白与肝细胞癌的关系；其中，(A，B)为正常组织及肝细胞癌组织中MOB1a和MOB1b基因表达水平；(C，D)为MOB1a和MOB1b基因表达水平与病人存活率的关系；图2为自建样本库肝癌组织中MOB1的表达水平；其中，(A)为肝细胞癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达水平；(B)为肝胆管癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达水平；(C)为肝血管癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达水平；(D)为肝细胞腺癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达水平；(E)为纤维性肝癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达水平；(F)为直肠癌和乳腺癌肝转移后肝癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达水平；(G)为肝细胞癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达量；(H)为其他肝癌病人癌组织及癌旁组织中MOB1的蛋白表达量；图3为MOB1敲低对肝癌细胞系的增殖的影响；其中，(A)为Westernblot检测MOB1在HepG2细胞中的敲低效果；(B)为MOB1敲低对HepG2细胞增殖的影响；(C)为Westernblot检测MOB1在Huh-7细胞中的敲低效果；(D)为MOB1敲低对Huh-7细胞增殖的影响；图4为MOB1过表达对肝癌细胞系增殖的影响；其中，(A)为Westernblot检测MOB1在HepG2细胞中的过表达效果；(B)为MOB1过表达对HepG2细胞增殖的影响；(C)为在仑伐替尼存在情况下，MOB1过表达对HepG2细胞增殖的影响；(D)为Westernblot检测MOB1在Huh7细胞中的过表达效果；(E)为MOB1过表达对Huh7细胞增殖的影响；(F)为在仑伐替尼存在情况下，MOB1过表达对Huh7细胞增殖的影响。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种检测MOB1蛋白的制剂在制备诊断或/和预后肝细胞癌试剂盒中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种检测MOB1蛋白的制剂在制备诊断或/和预后肝细胞癌试剂盒中的应用。


2.一种MOB1蛋白的抑制剂在制备预防或/和治疗肝细胞癌药物中的应用。


3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述MOB1蛋白为...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾小斌，姚杰，肖凌云，葛岚岚，万浩强，刘晓倩，缪雨阳，刘晨霄，江园园，谢秋杰，欧宝如，
申请(专利权)人：深圳市人民医院，
类型：发明
国别省市：广东;44