【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法序列表本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用将其全部内容合并于此。所述ASCII副本于2019年10月8日创建，名为50474-191WO3_Sequence_Listing_10.8.19_ST25，大小为235,579字节。
本专利技术涉及用于治疗癌症(例如，肾癌)的诊断和治疗方法。
技术介绍
癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，是仅次于心脏病的第二大死亡原因，约占死亡人数的四分之一。还可以预测，在5年内，癌症可能会超过心血管疾病成为第一大死亡原因。实体肿瘤是造成这些死亡的主要原因。尽管某些癌症的医学治疗取得了重大进展，但在过去20年中，所有癌症的5年总生存率仅提高了约10％。特别是恶性实体瘤以不受控制的方式转移并迅速生长，这使得及时检测和治疗极为困难。肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌类型，具有多种组织学亚型。可以在所有组织学亚型中发生的肉瘤样RCC的部分特征是与肉瘤相似的特征，包括梭形细胞、高细胞性和细胞非典...
【技术保护点】
1.一种治疗患有肾癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗癌疗法，所述抗癌疗法包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂，其中所述个体已经被鉴定为可能基于患有肉瘤样肾癌而受益于所述抗癌疗法。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181018 US 62/747,559;20190531 US 62/855,5171.一种治疗患有肾癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗癌疗法，所述抗癌疗法包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂，其中所述个体已经被鉴定为可能基于患有肉瘤样肾癌而受益于所述抗癌疗法。
2.一种治疗患有肾癌的个体的方法，所述方法包括：
(a)确定所述个体是否患有肉瘤样肾癌，其中所述肉瘤样肾癌的存在表示所述个体可能受益于包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法；以及
(b)基于所述肉瘤样肾癌的存在，向所述个体施用有效量的包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法。
3.一种鉴定可能受益于使用包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法治疗的患有肾癌的个体的方法，所述方法包括确定所述个体是否患有肉瘤样肾癌，其中所述肉瘤样肾癌的存在将所述个体鉴定为可能受益于使用包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法治疗的个体。
4.一种用于为患有肾癌的个体选择疗法的方法，所述方法包括
(a)确定所述个体是否患有肉瘤样肾癌，其中所述肉瘤样肾癌的存在将所述个体鉴定为可能受益于使用包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法治疗的个体；以及
(b)基于所述肉瘤样肾癌的存在，选择包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其进一步包括向所述个体施用有效量的包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述肉瘤样肾癌的存在是通过对从所述个体获得的样品进行组织学分析而评估的。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，如果来自所述个体的肿瘤样品含有与整个肿瘤区域相关的任何组分的高度恶性梭形细胞的一个或多个病灶，则所述肾癌是肉瘤样的。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述梭形细胞显示中度到显著的非典型性和/或类似于任何形式的肉瘤。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述梭形细胞显示上皮分化的证据，如通过角蛋白或上皮膜抗原(EMA)的免疫组织学阳性所评估。
10.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述肾癌是肾细胞癌，并且所述肿瘤样品具有上皮分化，伴有肾细胞癌并发区域。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受益以改善的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、总应答率(ORR)、完全应答(CR)率或无恶化率(DFR)表示。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受益以改善的PFS表示。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述受益以改善的OS表示。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述受益以改善的ORR表示。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述受益以改善的CR率表示。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述受益以改善的DFR表示。
17.根据权利要求16所述的方法，其中DFR是以从治疗开始到所述个体首次相对于MD安德森症状量表(MDASI)干扰评分表的基线增加大于或等于2分的时间确定的。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述个体具有不佳的或中等的纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)风险得分。
19.一种治疗患有肾癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗癌疗法，所述抗癌疗法包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂，其中所述个体已经被鉴定为可能基于所述个体具有不佳的或中等的MSKCC风险得分而受益于所述抗癌疗法。
20.一种治疗患有肾癌的个体的方法，所述方法包括：
(a)确定所述个体的MSKCC风险得分，其中，不佳的或中等的MSKCC风险得分表示所述个体可能受益于包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法；以及
(b)基于所述个体具有不佳的或中等的MSKCC风险得分，向所述个体施用有效量的包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法。
21.一种鉴定可能受益于使用包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法治疗的患有肾癌的个体的方法，所述方法包括确定所述个体的MSKCC风险得分，其中，不佳的或中等的MSKCC风险得分将所述个体鉴定为可能受益于包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法。
22.一种用于为患有肾癌的个体选择疗法的方法，所述方法包括
(a)确定所述个体的MSKCC风险得分，其中，不佳的或中等的MSKCC风险得分将所述个体鉴定为可能受益于包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法；以及
(b)基于所述个体具有不佳的或中等的MSKCC风险得分，选择包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中如果所述个体具有以下特征中的三项或更多项，则所述个体具有不佳的MSKCC风险得分：
(i)从肾切除术到系统性治疗的时间短于一年、未进行肾切除术或初步诊断为转移性疾病；
(ii)血红蛋白水平低于正常范围下限(LLN)，任选地其中所述血红蛋白正常范围是：男性介于13.5g/dL与17.5g/dL之间，女性介于12g/dL与15.5g/dL之间；
(iii)血清校正钙水平大于10mg/dL，任选地其中所述血清校正钙水平为血清钙水平(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；
(iv)血清乳酸脱氢酶(LDH)水平大于正常范围上限(ULN)的1.5倍，任选地其中所述ULN为140U/L；和/或
(v)Karnofsky体能状态(KPS)得分<80。
24.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中，如果所述个体具有以下特征中的一项或两项，则所述个体具有中等的MSKCC风险得分：
(i)从肾切除术到系统性治疗的时间短于一年、未进行肾切除术或初步诊断为转移性疾病；
(ii)血红蛋白水平低于LLN，任选地其中所述血红蛋白正常范围是：男性介于13.5g/dL与17.5g/dL之间，女性介于12g/dL与15.5g/dL之间；
(iii)血清校正钙水平大于10mg/dL，任选地其中所述血清校正钙水平为血清钙水平(mg/dL)+0.8(4–血清白蛋白(g/dL))；
(iv)血清LDH水平大于所述ULN的1.5倍，任选地其中所述ULN为140U/L；和/或
(v)KPS得分<80。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的方法，其中所述个体患有肉瘤样肾癌。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的方法，其中所述受益以改善的PFS、OS、ORR、CR率或DFR表示。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述受益以改善的PFS表示。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述受益以改善的OS表示。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述受益以改善的ORR表示。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述受益以改善的CR率表示。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述受益以改善的DFR表示。
32.根据权利要求31所述的方法，其中DFR是以从治疗开始到所述个体首次相对于MDASI干扰评分表上的基线增加大于或等于2分的时间确定的。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其进一步包括确定以下基因中的一种或多种在来自所述个体的样品中的表达水平：
CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2；
VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34；或者
IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中：
(i)CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一种或多种在所述样品中的表达水平处于或高于所述一种或多种基因的参考表达水平；或
(ii)VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34；或者IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一种或多种在所述样品中的表达水平低于所述一种或多种基因的参考表达水平
将所述个体鉴定为可能受益于使用包含VEGF拮抗剂和PD-L1轴结合拮抗剂的抗癌疗法治疗的个体。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的一种或多种在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于所述一种或多种基因的参考水平。
36.根据权利要求35所述的方法，其中CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、PD-L1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2中的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少十三种、至少十四种、至少十五种、至少十六种、至少十七种、至少十八种、至少十九种或全部二十种在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于所述一种或多种基因的参考水平。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG或PD-L1中的一种或多种在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于所述一种或多种基因的参考水平。
38.根据权利要求37所述的方法，其中CD8A、EOMES、PRF1、IFNG和PD-L1在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于CD8A、EOMES、PRF1、IFNG和PD-L1的参考水平。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一种或多种在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于所述一种或多种基因的参考水平。
40.根据权利要求39所述的方法，其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于所述一种或多种基因的参考水平。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8和PTGS2在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8和PTGS2的参考水平。
42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法，其中PD-L1在所述样品中的表达水平被确定为处于或高于PD-L1的参考水平，并且选自由CD8A、EOMES、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD27、FOXP3、PD-1、CTLA4、TIGIT、IDO1、PSMB8、PSMB9、TAP1或TAP2所组成的组的一种或多种其他基因在所述样品中的所述表达水平被确定为处于或高于所述一种或多种其他基因的参考表达水平。
43.根据权利要求33或34所述的方法，其中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的一种或多种在所述样品中的所述表达水平被确定为低于所述一种或多种基因的参考水平。
44.根据权利要求43所述的方法，其中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、FLT1、ANGPTL4或CD34中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或全部七种在所述样品中的所述表达水平被确定为低于所述一种或多种基因的参考水平。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4或CD34中的一种或多种在所述样品中的所述表达水平被确定为低于所述一种或多种基因的参考水平。
46.根据权利要求45所述的方法，其中VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4和CD34在所述样品中的所述表达水平被确定为低于VEGFA、KDR、ESM1、PECAM1、ANGPTL4和CD34的参考水平。
47.根据权利要求33或34所述的方法，其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的一种或多种在所述样品中的所述表达水平被确定为低于所述一种或多种基因的参考水平。
48.根据权利要求47所述的方法，其中IL6、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL8或PTGS2中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种在...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·席夫，M·格林，M·哈瑟尼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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