马德辛衍生化合物、组合物及其用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术涉及医学、特别是癌症治疗领域。更具体来说，本发明专利技术涉及通常用作药物的新化合物。具体来说，本发明专利技术涉及这些新化合物用于提高细胞、特别是癌细胞对先行翻译产物(PTP)来源抗原的呈递、通常是产生和呈递，或在对象中改变免疫肽组以及在所述对象中诱导或刺激免疫应答的用途。本公开还涉及此类化合物的用途，特别是用于制备药物组合物和/或在需要的对象中允许或提高疗法的效率。本发明专利技术还公开了用于在对象中治疗疾病、特别是癌症，预防或治疗癌转移和/或癌症复发的方法。此外，本发明专利技术还提供了适合用于制备根据本发明专利技术所述的组合物和/或用于执行本文描述的方法的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】马德辛衍生化合物、组合物及其用于治疗癌症的用途
本公开总的来说涉及医学、特别是癌症治疗领域。更具体来说，本专利技术涉及作为马德辛(Madrasin)的衍生物并且各自通常用作药物的新化合物。具体来说，本专利技术涉及这些新化合物提高细胞、特别是癌细胞对(抗原)肽、优选为先行翻译产物(PTP)来源抗原的呈递、通常是产生和呈递，或在对象中改变免疫肽组以及在所述对象中诱导或刺激免疫应答的用途。所述免疫应答通常针对肿瘤抗原，更通常针对所述对象正患有的癌性肿瘤。本公开还涉及此类化合物的用途，特别是用于制备药物组合物和/或在需要的对象中允许或提高疗法、特别是癌症疗法的效率。事实上，每种本专利技术的化合物在有利情况下均可与至少一种不同的抗癌药剂、通常为化学治疗剂和/或与放疗相组合，用于在对象中治疗癌症、预防或治疗癌转移和/或预防癌症复发。本专利技术还公开了用于在对象中治疗疾病、特别是癌症以及用于在对象中预防或治疗癌转移和/或癌症复发的方法。此外，本专利技术还提供了适合用于制备根据本专利技术所述的组合物和/或用于执行本文描述的方法的试剂盒。
技术介绍
所有有核细胞均通过I类主要组织相容性复合物(MHC-I)途径在它们的表面呈递抗原肽(AP)。AP长为8至10个氨基酸，并反映出固有细胞活性(Caron等)。由于它们的呈递指导免疫细胞、主要是细胞毒性CD8+T细胞(CTL)和CD4+T辅助细胞对潜在危险元件的监督，因此AP是目前开发的治疗性抗癌疫苗的靶点。尽管前景乐观，但使用靶向肿瘤相关抗原(TAA)的治疗性疫苗的临床试验结果仍未达到预期。主要的失败与免疫抑制机制和抗原的选择未达最佳有关(Mellman等；Burg等)。驱动肿瘤免疫选择并与不良预后相关的重要事件之一是肿瘤细胞的I类MHC抗原呈递丧失或下调(Watson等；Liu等)。由于I类MHC途径的组分的缺陷，所述肿瘤细胞可以避开CTL和自然杀伤细胞的识别(Leone等)。随着I类MHC抗原呈递的整体下降，在细胞表面呈递的抗原即I类MHC免疫肽组(MIP)的性质，对免疫识别来说至关重要。在特定TAA例如乳腺癌中的Her/neu或结肠癌中的CEA已被鉴定并通过免疫疗法靶向的癌症中，这种TAA在肿瘤细胞表面的表达缺失会导致免疫逃避(Lee等；Kmieciak等)。为了抵消这一点，当前的策略旨在扩大被靶向的癌症肽的范围并恢复MHC抗原呈递。为了了解MIP的动态，人们可以将重点放在用于I类MHC呈递途径的AP的来源上。最初，内源AP被认为严格地来自于衰老蛋白的降解。然而，提出可选来源的模型对这一概念发起了挑战。在1996年，J.Yewdell的研究组引入了缺陷型核糖体产物(DRIP)的概念(Yewdell等)，其最初被描述为由于其不稳定的构象而被快速降解的产物。更近些时候，本专利技术人从不同的角度探索了这一概念，显示出AP的主要来源源自于先行翻译事件，所述事件发生在内含子被剪接掉之前，并且独立于全长蛋白的翻译事件(Apcher等)。因此，产生的非规范肽可以源自于内含子序列、3’或5’UTR区以及可选阅读框。这些多肽被称为先行翻译产物(PTP)。PTP的发现表明存在复杂的核翻译机制，所述机制部分旨在通过为I类MHC途径产生相关且适合的多肽来塑造MIP。此外，PTP似乎在癌症发展的动态中发挥作用。当接种在小鼠中时，已显示在其表面呈递PTP来源抗原的癌细胞可以被特异性T细胞识别，导致肿瘤生长减少。另外，当作为肽疫苗注射到小鼠中时，含有模型表位的纯化的PTP高效促进抗癌免疫应答(Duvallet等)。在核中，前体-mRNA(pre-mRNA)剪接由剪接体催化，所述剪接体是由与超过200种蛋白质复合的五种小核RNA(snRNA)U1、U2、U4、U5和U6构成的保守且动态的多蛋白复合体。越来越多的研究报道了在许多癌症中，剪接体复合体的失调势必带来异常的剪接模式，造成了异常的肿瘤细胞增殖和进展。自从2011年以来，已在几种癌症中报道了反复发生的剪接体突变，所述癌症包括骨髓单核细胞性白血病、髓系白血病、慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌或多发性骨髓瘤。Darrigrand等(药物发现和新的治疗剂(DrugDiscoveryandnewTherapeutics)，巴黎萨克雷大学的第一次国际会议,2018年4月)教导了剪接体是基于表位的免疫疗法的可药物治疗的靶点。WO2017/165495描述了PIM激酶抑制剂与RNA剪接调节剂/抑制剂相组合用于治疗癌症。Salton等公开了小分子Pre-mRNA剪接调节剂在癌症疗法中的用途。近年中，已报道了几种抑制剪接体的微生物天然产物及其合成类似物，包括pladienolideB和D、spliceostatinA、FR901464、E7107、异银杏素和马德辛。本专利技术人测试了每一类中的一些化合物作为抗原呈递的调节剂的潜在效果。在本文中，他们显示马德辛以及他们产生的某些衍生物可以用作对抗癌症的正免疫调节剂。他们研究了在小鼠癌细胞系中表达的PTP来源抗原模型的抗原呈递，并观察到用马德辛和本文描述的不同衍生物进行的体外处理增加了所述抗原的呈递。此外，他们还显示，用溶解在水中的马德辛盐酸盐(在本文中也被称为“Madra.HCl”、EYP34或式I的化合物)对带有肉瘤的小鼠进行的体内治疗，以免疫依赖性方式减缓了肿瘤生长。为了改善其效果，他们测试了可溶或不溶于水的不同马德辛衍生物，并观察到某些衍生物与马德辛本身相比是小鼠肉瘤生长的更有效的抑制剂。由于在免疫缺陷的Nu/Nu小鼠中，所述天然产物和衍生物对肿瘤生长无影响，因此他们得出结论，它们的效果依赖于免疫应答。这些结果表明，PTP来源的抗原呈递可以通过治疗来调节，并且剪接的抑制可以增强抗癌应答。本专利技术人在本文中描述了剪接抑制剂的另一种作用机理，其可以用作正免疫调节剂以增强抗肿瘤免疫应答。现在，本专利技术人在本文中描述了新的化合物，其用于在对象中治疗疾病、特别是治疗癌症，预防癌转移和/或预防癌症复发。
技术实现思路
本专利技术人生产了源自于马德辛的下述特定化合物并在本文中首次描述了它们的结构式：-马德辛盐酸盐(在本文中也被称为“Madr.HCl”、“EYP34”或“式I的化合物”)-5,6-二甲基-2-((4-甲基-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮(在本文中也被称为“EYP201”、“化合物6”或“式II的化合物”)-2-((4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基喹唑啉-7-基磷酸钠(在本文中也被称为“EYP59”、“化合物7”或“式III的化合物”)其中“Na”表示“钠”，并且式-ONa的原子团表示“氢氧化钠”，-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹唑啉-2-胺(在本文中也被称为“EYP281”、“化合物32”或“式IV的化合物”)-N-(1H-吲哚-3-基)-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-胺(在本文中也被称为“EYP165”、“化合物57”或“式V的化合物”)-((1S,2S,4R,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用作药物的化合物，其选自：/n-/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181115 EP 18306499.71.一种用作药物的化合物，其选自：
-



其中：
R1和R2独立地选自H、CH4和Cl，
R3是H、CH4、C2H6、正丙基、N(CH2)4或N(CH2)5，
Z是CH2或C＝O，
n是1、2或3，并且
X是O、N或CH；
-



其中：
R1和R2独立地选自H、CH4(甲基)、Cl(氯)和硫糖，并且
R3是P(O)(ONa)2或

其中：
R4是H、CH4(甲基)、C2H6(乙基)、正丙基、N(CH2)4或N(CH2)5，
Z是CH2或C＝O，
n是1、2或3，并且
X是O、N或CH；以及
-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹唑啉-2-胺





2.根据权利要求1所述供使用的化合物，其中：
-式(A)的化合物是
5,6-二甲基-2-((4-甲基-7-(2-吗啉基乙氧基)喹唑啉-2-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮

或
-式(B)的化合物选自：
2-((4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基喹唑啉-7-基磷酸钠



N-(1H-吲哚-3-基)-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-胺



((1S,2S,4R,5S,6S)-5-乙酰氧基-7,8-二乙酰基-4-((2-((4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-8-基)硫代)-3,7λ3,8λ3-三氧杂双环[4.2.0]辛-2-基)甲基乙酸酯



7-甲氧基-4-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺



7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基喹唑啉-2-胺



N2-(7-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺



7-甲氧基-N-(4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞巴斯蒂安·阿普谢，穆阿德·阿拉米，罗曼·达里格朗德，萨米尔·梅萨奥迪，瓦莱丽·萨尔格斯，扎菲亚里索亚·多罗·伦科，埃克斯佩迪特·延庞，
申请(专利权)人：法国古士塔柏罗斯学院，法国国家卫生及研究医学协会，法国国家科学研究中心，巴黎萨克雷大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR