包含氧氮杂膦衍生物的癌症治疗用新治疗组合制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗或预防癌症的新治疗组合，所述治疗组合包含氧氮杂膦衍生物和免疫检查点调节剂。免疫检查点调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含氧氮杂膦衍生物的癌症治疗用新治疗组合


[0001]本专利技术涉及可用于治疗癌症的新治疗组合。

技术介绍

[0002]氧氮杂膦(oxazaphosphorine)属于烷基化试剂，其已被广泛用于常规临床实践中以用于治疗从软组织肿瘤到淋巴瘤的多种癌症。它们仍然是几种综合化疗方案的基石。氧氮杂膦包括异环磷酰胺(IFO)、环磷酰胺(CPA)和曲磷酰胺，它们具有异构结构，其具有含有键合到氮原子的一个、两个或三个氯乙基基团的异构体结构。作为前药，这些化合物需要通过特定的肝细胞色素P450(CYP)来实现代谢活化。这种活化产生羟基化的中间体，其通过开环机制释放活性药物，即氮芥，所述氮芥通过DNA交联来显示细胞毒性。IFO的主要活化途径由CYP3A4进行并且涉及在C
‑
4碳原子上的氧化反应，产生4
‑
羟基
‑
异环磷酰胺(4
‑
HO
‑
IFO)。4
‑
HO
‑
IFO产生烷基化氮芥，所述烷基化氮芥通过互变异构平衡和逆迈克尔(Michael)过程而伴随有丙烯醛。丙烯醛是造成以出血性膀胱炎为特征的泌尿系统毒性的原因。此外，氧氮杂膦还可能由于氯乙醛的释放而引起神经毒性和肾毒性，所述氯乙醛是通过细胞色素，特别是CYP2B6的作用使分子侧链氧化而产生的代谢物。据评估，仅10％至50％的施用给患者的IFO转化为期望的烷基化氮芥，而50％至90％的施用给IFO的释放肾毒性和神经毒性氯乙醛(CAA)(Goren,Lancet,1986,2(8517):1219
‑
20；Ben Abid,Oncologie,2007,9(11):751
‑
7)。据观察，氧氮杂膦的毒性在高剂量设置方案中增加。例如，Le Cesne等人表示，施用高剂量(累积剂量为12000mg/m2)的IFO对于患有晚期难治性软组织的患者是有效的，但导致严重毒性(Le Cesne,JClinOncol,1995,13(7):1600
‑
8)。在儿科患者中也是如此。在先前接受过常规化疗的骨肉瘤儿童中进行的一项临床研究表明，施用高剂量(累积剂量为14000mg/m2)的IFO可提高30％患者的无病存活率，但在四分之一的患者中出现严重的肾毒性(Berrak,Pediatr Blood Cancer,2005,44(3):215
‑
9)。因此，提高氧氮杂膦的治疗指数是一个重要的临床问题。
[0003]几个研究小组一直在寻找方法来规避氧氮杂膦的毒性
[0004]建议同时施用巯基乙磺酸钠以减轻基于丙烯醛的毒性。另一方面，还研究了氧氮杂膦的药物调节以规避这些毒性。已经提出了C
‑
4碳中心的化学氧化，以提供能够释放烷基化氮芥而不经历细胞色素P450代谢的预活化类似物。已经制备了许多衍生物，例如4
‑
甲氧基衍生物(Paci等人,2001,Bioorg Med Chem Lett,11,1347
‑
1349)，但发现它们中的大多数要么太不稳定而无法进一步开发，要么相对于使用IFO没有优势。
[0005]专利申请WO 2012/076824公开了几种异环磷酰胺衍生物，包括SQ
‑
IFO和SQ
‑
硫代
‑
IFO，它们在C
‑
4碳上包含角鲨烯酰基(squalenoyl)自由基。表明这些化合物对几种癌细胞表现出细胞毒性，并且由于其长疏水尾而能够自组织成纳米粒子。专利申请WO 2015/173367公开了在C
‑
4碳上包含香叶基自由基的氧氮杂膦衍生物如香叶氧基
‑
异环磷酰胺(香叶氧基
‑
IFO，G
‑
IFO)。该化合物在体外对大量肿瘤细胞显示出细胞毒性，并在鼠科动物的横纹肌肉瘤模型中阻止了肿瘤的生长。还表明，当通过静脉途径注射到小鼠体内时，香叶氧
基
‑
IFO迅速转化为4
‑
羟基
‑
异环磷酰胺代谢物，所述代谢物会自发释放烷基化氮芥。
[0006]然而，仍然需要治疗癌症的新治疗方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及式(I)的氧氮杂膦衍生物及其药物学上可接受的盐或溶剂化物与免疫检查点调节剂组合以治疗或预防癌症的用途：
[0008][0009]其中：
[0010]‑
A为O、O
‑
O、S、NH、NR5，其中R5为烷基基团，优选C1‑
C3烷基基团，或分子量高达500g
·
mol
‑1、更优选低于400g
·
mol
‑1的连接基团，
[0011]‑
R1、R2和R3独立地选自：
‑
H、
‑
CH(CH3)
‑
CH2‑
X和
‑
(CH2)2‑
X，其中X为卤素原子，优选Cl、Br或I，更优选Br或Cl，
[0012]‑
R4为H或2至30个碳原子的饱和或不饱和链，所述饱和或不饱和链任选地被一个或多个杂原子如S、O和NH中断，并且任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代：卤素(例如F、Cl、Br、I)、CN、CF3、OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C2‑
C6烷氧基烷基、
‑
C(O)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)OR、
‑
C(O)R、
‑
NHC(O)
‑
NH
‑
R、
‑
NH
‑
C(O)
‑
R、
‑
C(O)
‑
NH
‑
R、
‑
NRR'、
‑
C(O)NRR'、
‑
NC(O)R、
‑
NRC(O)R'和
‑
SR，其中R和R'独立地选自：H和C1‑
C6烷基。
[0013]在一些实施方案中，所述氧氮杂膦衍生物具有式(Ia)及其药物学上可接受的盐或溶剂化物：
[0014][0015]其中
[0016]‑
n为0至3的整数，优选1或2，
[0017]‑
A、R1、R2和R3为如权利要求1中的式(I)化合物所定义的。
[0018]在一些另外的实施方案中，所述氧氮杂膦衍生物为式(Ia)的化合物，其中
[0019]‑
n为1或2，
[0020]‑
A选自O、O
‑
O、S和
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的氧氮杂膦衍生物，及其药物学上可接受的盐或溶剂化物，用于以与免疫检查点调节剂组合的方式来治疗或预防癌症：其中：A为O、O
‑
O、S、NH、NR5，其中R5为烷基基团，优选C1‑
C3烷基基团，或分子量高达500g
·
mol
‑1、更优选低于400g
·
mol
‑1的连接基团，R1、R2和R3独立地选自：
‑
H、
‑
CH(CH3)
‑
CH2‑
X和
‑
(CH2)2‑
X，其中X为卤素原子，优选Cl、Br或I，更优选Br或Cl，R4为H或2至30个碳原子的饱和或不饱和链，所述饱和或不饱和链任选地被一个或多个杂原子如S、O和NH中断，并且任选地被独立地选自如下的一个或多个取代基取代：卤素(例如F、Cl、Br、I)、CN、CF3、OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
C2‑
C6烷氧基烷基、
‑
C(O)OR、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)OR、
‑
C(O)R、
‑
NHC(O)
‑
NH
‑
R、
‑
NH
‑
C(O)
‑
R、
‑
C(O)
‑
NH
‑
R、
‑
NRR'、
‑
C(O)NRR'、
‑
NC(O)R、
‑
NRC(O)R'和
‑
SR，其中R和R'独立地选自：H和C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述供使用的氧氮杂膦衍生物，及其药物学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述氧氮杂膦衍生物由式(Ia)表示：其中n为0至3的整数，优选1或2，A、R1、R2和R3如权利要求1中关于式(I)化合物所定义。3.根据权利要求2所述供使用的氧氮杂膦衍生物，其中n为1或2，A选自O、O
‑
O、S和
‑
NH
‑
，或包含选自如下的间隔部分或由其构成：天然或非天然氨基酸、二肽及其衍生物；聚醚基团如聚乙二醇或聚丙二醇，优选包含2至6个单体，例如2、3或4个单体；诸如式
‑
CR7＝N
‑
NH
‑
C(O)
‑
的腙连接物，其中R7为H或C1‑
C6烷基，优选C1‑
C3烷基，
‑
O
‑
(C＝S)
‑
S
‑
、
‑
ONR7‑
、
‑
NR7O
‑
，其中R7为H或C1‑
C6烷基，优选C1‑
C3烷基，Y1‑
(CH2)
n
‑
Y2，其中n为1至8的整数，其中Y1和Y2独立地选自：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)
O
‑
、
‑
OC(O)
‑
O
‑
、
‑
C(O)NR7‑
、NR7C(O)
‑
、
‑
OC(S)S
‑
、
‑
SC(S)O
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
ONR7‑
、
‑
NR7O
‑
、NR7C(S)S
‑
、
‑
SC(S)NR7‑
和其中R7选自H和C1‑
C6烷基，优选C1‑
C3烷基，并且p为0至8的整数，优选1、2或3，并且R1、R2和R3使得R1、R2和R3中的一个为H并且另外两个其余基团独立地选自：
‑
CH(CH3)
‑
CH2‑
X和
‑
(CH2)2‑
X，其中X优选为Cl或Br。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：安戈洛，
申请(专利权)人：法国古士塔柏罗斯学院，
类型：发明
国别省市：