人绒毛膜促性腺激素(HCG)的延长释放制剂制造技术

本公开内容涉及人绒毛膜促性腺激素(hCG)或者其衍生物或同种型的延长释放剂型。延长释放hCG剂型包含可生物降解聚合物微球并且在期望的时间段内提供hCG的延长释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人绒毛膜促性腺激素(HCG)的延长释放制剂I.
技术介绍
人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)是由人胎盘和性腺的合体滋养层细胞产生的激素。hCG与两性性腺中存在的黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(luteinizinghormone/choriogonadotropinreceptor，LHCGR)(也称为促黄体素/绒毛膜促性腺激素受体(LCGR)或黄体生成素受体(luteinizinghormonereceptor，LHR)相互作用。hCG的作用类似于垂体黄体生成素(luteinizinghormone，LH)的作用，因为：两种激素均刺激睾丸莱迪希细胞(Leydigcell)产生睾酮和其他类固醇激素，并且两种激素均刺激卵巢黄体产生孕酮。在胎儿发育期间，胎盘产生的hCG刺激胎儿睾丸产生雄激素，这对正常男性性发育是重要的。在成人中，施用外源hCG刺激由睾丸莱迪希细胞产生睾酮。对于患有促性腺激素功能低下型性腺功能减退症(hypogonadotrophichypogonadism)的男性，外源施用hCG可刺激睾丸莱迪希细胞并恢复正常的睾酮产生。当不存在下降的解剖学障碍时，施用hCG还可刺激患有隐睾的男孩的睾丸下降。在女性中，在怀孕初期由胎盘产生的hCG刺激卵巢并促进黄体的维持。这使得黄体能够在早期妊娠期间分泌激素孕酮。孕酮使得子宫具有厚的血管和毛细血管内衬(lining)以使得其可维持胎儿生长。在正常的月经周期期间，LH与FSH一起参与正常卵泡的发育和成熟并且中期LH激增触发排卵。在成年女性中，临床施用外源hCG可代替LH激增。对于正在接受体外受精的妇女，hCG被广泛地胃肠外使用用于最终成熟诱导。在存在一个或更多个成熟卵泡的情况下，可通过施用hCG触发排卵。另外，在治疗不孕期间，出于临床目的有时使用hCG以增强孕酮的产生。由于最丰富的生物来源是目前妊娠的妇女，因此一些组织从妊娠妇女收集尿以提取hCG用于药物用途，以商品名和销售的剂型。重组hCG通过中国仓鼠卵巢(Chinesehamsterovary，CHO)细胞产生并且可以以商品名销售的剂型商购获得。目前市售的hCG剂型限于肌内(intramuscular，IM)或皮下(subcutaneous，SC)可注射形式，其在短时间内将血清hCG水平提高至治疗水平。对于其中需要持续给药hCG的数种临床应用，需要频繁注射。这些应用包括但不限于治疗促性腺激素功能低下型性腺功能减退症和刺激孕酮产生以用于女性生育力。本领域需要延长释放的hCG剂型。本专利技术满足了这一需求。II.专利技术概述本公开内容涉及本领域中长期感觉性需要的延长释放人绒毛膜促性腺激素(hCG)制剂。特别地，本公开内容涉及具有延长释放谱的hCG剂型。在一些实施方案中，hCG剂型表现出约1周至约2个月的释放谱。在另一些实施方案中，本文中所述的hCG剂型可具有约1周至约6个月的延长释放谱。在一些方面中，延长释放hCG剂型包含包封在微球中的hCG。在另一些方面中，微球由共聚物形成。在另一些方面中，共聚物是嵌段共聚物或多嵌段共聚物。在这样的方面中，嵌段共聚物可包含聚乙二醇(PEG)或含PEG聚合物嵌段和一种或更多种其他聚合物嵌段，或者作为替代地基本上由其组成。本文中所述的hCG延长释放制剂可用于与激素治疗相关的多种治疗，包括但不限于对不孕和垂体腺病症(pituitaryglanddisorder)的治疗。因此，本公开内容的另一些方面涉及施用本文中所述的延长释放hCG制剂的方法，以及采用本文中所述的延长释放hCG制剂进行治疗的方法。这样的方法包括治疗生育力和垂体腺缺陷。本文中公开的另一些方法包括对乳腺癌的治疗。在一些实施方案中，该治疗针对未生育过的女性中的现有乳腺癌。在一些实施方案中，这些女性约25岁或更年轻。在另一个实施方案中，涵盖了根据达到或接近图1的理论释放谱的方案施用所述延长释放hCG剂型的方法。本文中描述和要求保护的本专利技术具有许多属性和实施方案，包括但不限于本专利技术概述中阐述或描述或提及的那些。其不旨在全部是包括性的并且本文中描述和要求保护的本专利技术不限于本专利技术概述中确定的特征或实施方案，或者不受本专利技术概述中确定的特征或实施方案的限制，本专利技术概述仅出于举例说明而非限制性的目的而被包括在内。另外的实施方案可在以下附图说明和专利技术详述中公开。III.附图简述图1.hCG延长释放制剂的示例性理论释放谱。图2.包含hCG微球的hCG延长释放制剂的累积释放谱(μg(释放))，其示出了在14天时间内释放的hCG总量；A图描绘了每种单独制剂的累积释放，并且B图描绘了每种制剂的平均累积释放。图3.包含针对hCG微球的hCG总含量(释放％)归一化的hCG微球的hCG延长释放制剂的释放谱。释放谱示出了在14天时间内释放的hCG总量；A图描绘了每种单独制剂的累积释放，并且B图描绘了每种制剂的平均累积释放。图4.针对制剂11计算的在14天时间内的实际体外释放谱(释放％)，所述制剂11是包含hCG微球的hCG延长释放制剂。图5.基于严格规划(regimented)施用每7天3mg且Cmin为18ng/ml的制剂11的预测释放谱。图6.基于严格规划施用每14天3mg且Cmin为1.7ng/ml的制剂11的预测释放谱。图7.基于严格规划施用每28天3mg且Cmin为0.07ng/ml的制剂11的预测释放谱。图8.基于严格规划施用每7天250μg并且t1/2为36小时且Cmin为3ng/ml的制剂11的预测释放谱。图9.基于严格规划施用每14天250μg并且t1/2为36小时且Cmin为0.3ng/ml的制剂11的预测释放谱。图10.包含hCG微球的hCG延长释放制剂的累积释放谱(μg(释放))，其示出了在50天时间内释放的hCG总量；A图描绘了每种单独制剂的平均累积释放，并且B图描绘了每种制剂的归一化释放谱(释放％)。图11.HPLC色谱图，其示出了对hCG进行浓缩之后的其纯度。图12.与Dong-AhCG相比的分子量的凝胶分析。图13.来自第1轮体外释放的hCG的纯度分析。图14.包含hCG微球的延长释放制剂的累积释放谱(每种制剂以三个重复运行)，其示出了在40天时间内释放的hCG总量：A图描绘了每个重复的累积释放谱(μg(释放))，B图描绘了归一化谱(基于高效尺寸排阻色谱的％)，C图描绘了每种制剂的归一化释放谱(释放％)。图15.图14中描绘的重复的平均释放谱。图16.针对包含hCG微球的延长释放制剂695-01-0034的三个重复运行的累积释放谱，其示出了在40天时间内释放的hCG总量：A图描绘了每个重复的累积释放谱(μg(释放))，B图描绘了归一化谱(基于高效尺寸排阻色谱的％)，C图描绘了每种制剂的归一化释放谱(释放％)。图17.浓缩的hCG溶液的RP-UPLC色谱图。图18.由SynBiosys50CP10C20-LL40和30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.延长释放人绒毛膜促性腺激素(hCG)剂型，其包含：/n(a)hCG或者其生物活性衍生物或生物活性同种型；以及/n(b)可生物降解聚合物微球，/n其中所述hCG存在于所述微球中，并且其中所述微球提供所述hCG的延长释放。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181002 US 62/740,1451.延长释放人绒毛膜促性腺激素(hCG)剂型，其包含：
(a)hCG或者其生物活性衍生物或生物活性同种型；以及
(b)可生物降解聚合物微球，
其中所述hCG存在于所述微球中，并且其中所述微球提供所述hCG的延长释放。


2.权利要求1所述的剂型，其中基于所述微球中存在的hCG的总重量，所述微球在约24小时内释放小于约3％至约40％的hCG。


3.权利要求1或2所述的剂型，其中所述可生物降解聚合物是包含聚乙二醇(PEG)和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)的共聚物。


4.权利要求3所述的剂型，其中所述PEG的分子量为约1000至约2500g/mol，例如约1200至约2400g/mol、约1400至约2300g/mol、约1500至约2200g/mol、约1600至约2100g/mol、约1800至约2000g/mol。


5.权利要求3或4所述的剂型，其中所述PEG和PBT聚合物以选自75/25和77/23的重量比存在，其中所述共聚物中包含的所述PEG的链长为1500g/mol，并且其中所述微球的水聚合物重量比为0.5至1.0。


6.权利要求1或2所述的剂型，其中所述可生物降解聚合物包含含有至少一个可水解预聚物(A)区段和至少一个可水解预聚物(B)区段的多嵌段共聚物，其中所述多嵌段共聚物在生理条件下的Tg为37℃或更低并且Tm为110至250℃，其中所述区段通过多官能扩链剂连接，其中所述区段在聚合物链上随机分布，并且其中预聚物(A)区段包含聚乙二醇。


7.权利要求6所述的剂型，其中所述预聚物(A)区段包含选自二醇、二羧酸和羟基羧酸的酯形成单体的反应产物，优选地所述预聚物(A)区段包含乙交酯、丙交酯(D和/或L)、ε-己内酯和/或δ-戊内酯的反应产物。


8.权利要求6或7所述的剂型，其中基于所述多嵌段共聚物的总重量，所述多嵌段共聚物中预聚物(A)的含量为约10％至约90％，例如约30％至约75％或约50％至约70％。


9.权利要求6至8中任一项所述的剂型，其中所述预聚物(A)区段的Mn为约500g/mol或更大，例如约700g/mol或更大、约1000g/mol或更大、约2000g/mol或更大、约3000g/mol或更大或者约4000g/mol或更大。


10.权利要求6至9中任一项所述的剂型，其中所述预聚物(B)区段包含聚(L-丙交酯)，优选Mn为约1000g/mol或更大，例如约2000g/mol或更大、约3000g/mol或更大或者约4000g/mol或更大的聚(L-丙交酯)。


11.权利要求6至10中任一项所述的剂型，其中基于所述多嵌段共聚物的总重量，所述共聚物中预聚物(B)的含量为约10％至约90％，例如约25％至约70％或约30％至约50％。


12.权利要求6至11中任一项所述的剂型，其中所述多官能扩链剂是双官能脂肪族扩链剂，优选二异氰酸酯，例如1，4-丁烷二异氰酸酯。


13.权利要求6至12中任一项所述的剂型，其中所述聚乙二醇的Mn为约150至约5000g/mol，例如约200g/mol至约1500g/mol、约600至约1000g/mol、约400至约3000g/mol、约600至约1500g/mol、约600至约5000g/mol或约1000至约3000g/mol。


14.权利要求6至13中任一项所述的剂型，其中可生物降解的多嵌段共聚物在生理条件下的溶胀比为约1至约4，优选约1至约2，更优选约1至约1.5。


15.权利要求6至14中任一项所述的剂型，其中可生物降解的多嵌段共聚物是[聚(i-己内酯)-co-聚乙二醇-co-聚(i-己内酯)]-b-[聚(L-丙交酯)]多嵌段共聚物。


16.权利要求1或2所述的剂型，其中所述可生物降解聚合物包含可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，所述热塑性多嵌段共聚物包含至少一个非晶态可水解预聚物(A)区段和至少一个半结晶可水解预聚物(B)区段，其中
-所述多嵌段共聚物在生理条件下的Tg为37℃或更低并且Tm为50至110℃；
-所述区段通过多官能扩链剂连接；
-所述区段在聚合物链上随机分布；并且
-所述预聚物(B)区段包含X-Y-X三嵌段共聚物，其中Y是聚合引发剂，并且X是以对二氧环己酮单体单元表示的嵌段长度为7或更大的聚(对二氧环己酮)区段。


17.权利要求16所述的剂型，其中X是以对二氧环己酮单体单元表示的嵌段长度为约7至约35，例如约8至约30、约9至约25、约10至约20或约12至约15的聚(对二氧环己酮)区段。


18.权利要求16或17所述的剂型，其中所述预聚物(A)区段的至少一部分来源...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·祖徳马，罗布·施特恩达姆，乔安娜·卡塔里娜·里贝罗·阿劳若，拉维·卡克，亚伯拉罕·摩根塔勒，
申请(专利权)人：伊诺科雷技术控股有限公司，实验室公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL