可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物制造技术

本发明专利技术涉及可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，涉及用于制备可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物的方法，涉及可生物降解的半结晶的相分离的热塑性多嵌段共聚物的用途，并且涉及用于将至少一种生物活性化合物递送至宿主的组合物。本发明专利技术的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物包含至少一个无定形可水解预聚物(A)链段和至少一个半结晶可水解预聚物(B)链段，其中，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物

技术介绍

[0001]本专利技术涉及可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，涉及用于制备可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物的方法，涉及可生物降解的半结晶的相分离的热塑性多嵌段共聚物的用途，并且涉及用于将至少一种生物活性化合物递送至宿主的组合物。
[0002]肽和蛋白质，统称为多肽，在所有生物过程中发挥关键作用，并且近年来作为药物候选物受到越来越多的关注。肽和蛋白质药理学的快速进步以及通过重组DNA技术(以及其他技术)大规模产生这些化合物，激发了对这些化合物的极大兴趣。遗憾的是，肽和蛋白质的开发远远超过了使用方便且有效的递送系统全身或局部递送这些化合物的能力。
[0003]在过去的十年中，可生物降解的聚合物在用于全身或特定部位药物递送的长效肠胃外控释系统中的应用受到越来越多的关注。可生物降解的控释制剂可显著改善治疗性化合物的药代动力学。这对于慢性疾病的治疗和具有窄治疗窗的化合物特别重要，因为可降低全身血浆浓度并且同时降低不期望的副作用。另外，许多新的生物活性化合物具有短的半衰期，需要频繁注射以达到治疗有效的血浆水平。与用于肠胃外施用的生物活性化合物的频繁给药方案相关的患者依从性和高成本提高了对可生物降解的肠胃外持续释放剂型的兴趣。
[0004]聚(D,L
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乳酸)(poly(D,L
‑
lactic acid)，PDLLA)以及乳酸和乙醇酸的共聚物(也称为PLGA共聚物)，是用于肠胃外持续释放贮库型制剂(depot formulation)的最广泛应用的可生物降解的聚合物。PLGA共聚物已成功用于开发小分子(例如利培酮(risperidone))和治疗性肽(例如亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或奥曲肽(octreotide))的持续释放贮库型制剂。
[0005]然而，PLGA聚合物具有限制其使用以及使其不太适合于递送多肽的数个缺点。首先，PLGA共聚物是相对疏水的聚合物，并且不能为包封的蛋白质提供最佳环境。蛋白质可吸附至聚合物，导致缓慢且不完全的释放、蛋白质去折叠和/或聚集。其次，调节较大的生物活性化合物(例如包封的多肽)的释放的能力被限制，因为这样的化合物通过相对刚性且不可溶胀的PLGA基质的扩散可忽略不计。因此，从PLGA共聚物中释放蛋白质取决于通过基质中存在的孔的扩散和基质的降解。通常，包封的蛋白质保持包埋在聚合物基质中，直至聚合物基质降解到如下程度：其失去其完整性或溶解，导致通常针对基于PLGA的贮库型制剂获得的双相或三相降解依赖性释放曲线。最后，在PLGA共聚物降解期间，形成了在刚性且不可溶胀的PLGA基质中累积的酸性部分，这导致了在聚合物基质中形成酸性微环境，其中原位pH可低至1至2。在这样的酸性条件下，包封的蛋白质可形成聚集体，导致蛋白质释放不完全。此外，低pH可对包封的肽或蛋白质的结构完整性和生物活性具有有害影响，这可能导致治疗效力降低和免疫原性增强。已经报道了蛋白质和肽的化学修饰，例如酰化和加合物形成。
[0006]因此，需要更适合于蛋白质递送的可生物降解的聚合物。然而，PLGA和相关聚合物的优点之一是其具有已证实的临床使用追踪记录，并且通常被认为具有高度的生物相容性，并且因此，由于风险减轻的原因，已被制药公司用于开发其活性化合物的贮库型制剂。因此，期望新的可生物降解的聚合物蛋白质递送系统由聚合物设计，这些聚合物由公知的、
生物学上安全的且临床上可接受的单体构成。
[0007]本领域仍然需要另外的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物。例如，本专利技术人发现包含聚(L
‑
丙交酯)结晶嵌段的多嵌段共聚物的降解时间为3至4年。对于大多数持续释放药物递送制剂，这样的降解时间是不期望的长的，因为其将在重复注射之后导致聚合物累积并且可潜在地导致长期耐受性问题。期望具有这样的多嵌段共聚物：其具有取决于释放的持续时间的相对于包含聚(L
‑
丙交酯)结晶嵌段的多嵌段共聚物降低的降解时间(例如约0.5至1.5年的降解时间)。同时，保持包含聚(L
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丙交酯)结晶嵌段的多嵌段共聚物的药物释放动力学的优异可调性将是有益的。
[0008]聚(对二氧环己酮)是以其优异的生物相容性、生物可降解性和机械柔性而众所周知的可生物降解的聚酯。与基于丙交酯和基于乙交酯的聚酯相比，聚(对二氧环己酮)是半结晶的并且表现出更低的酯基浓度(Yang et al.,J.Macromol.Sci.
‑
Pol.R.2002,42(3),373
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398)。与无定形(共)聚酯例如聚(D,L
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丙交酯)和聚(D,L
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丙交酯
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共
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乙交酯)相比，聚(对二氧环己酮)表现出更高的对水解攻击的抗性和更慢的降解(Sabino et al.,Polym.Degrad.Stabil.2000,69(2),209
‑
216；Hong et al.,J.Appl.Polym.Sci.2006,102(1),737
‑
743；Lichun et al.,J.Biomedical Mat.Res.1999,46(2),236
‑
244；Jie et al.,Polymer Int.1997,42(4),373；Fredericks et al.,J.Polym.Sci Pol.Phys.1984,22(1),57
‑
66)。
[0009]然而，还已知与基于丙交酯和乙交酯的聚酯相比，聚(对二氧环己酮)是相对亲水的。基于以下的组合：(i)降低的酯基浓度(有助于较慢的水解)、(ii)提高的亲水性(有助于较快的水解)和(iii)在多嵌段共聚物中使用低分子量预聚物嵌段，预测由低分子量结晶聚(对二氧环己酮)嵌段构成的多嵌段共聚物的降解速率将如何与由低分子量结晶聚(L
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丙交酯)嵌段构成的多嵌段共聚物的降解动力学进行比较是极具挑战性的。
[0010]此外，如由本专利技术人先前报道的(WO
‑
A
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2013/015685)，使用聚(对二氧环己酮)(PPDO)作为多嵌段共聚物中的结晶嵌段是不利的。其中可结晶链段基于PPDO的多嵌段共聚物的合成受到对二氧环己酮单体的有限聚合以及常见溶剂中PPDO的有限溶解度的阻碍。包含PPDO的聚合物的有限溶解度也限制了其用于制备控释制剂的用途。此外，根据WO
‑
A
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2013/015685，预期PPDO的结晶在快速冷却速率和/或低PPDO分子量下是缓慢且不完全的，这是由于通过基于溶剂萃取/蒸发的封装方法使用具有短PPDO嵌段作为链段B的多嵌段共聚物来制备微球是不可行的。
[0011]本专利技术的目的是满足本领域中的上述需要和/或克服现有技术中观察到的一个或更多个缺点。

技术实现思路

[0012]本专利技术人出乎本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其包含至少一个无定形可水解预聚物(A)链段和至少一个半结晶可水解预聚物(B)链段，其中
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所述多嵌段共聚物在生理条件下的T
g
为37℃或更低，并且T
m
为50℃至110℃；
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所述链段通过多官能扩链剂连接；
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所述链段在聚合物链上随机分布；并且
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所述预聚物(B)链段包含X
‑
Y
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X三嵌段共聚物，其中Y是聚合引发剂，并且X是嵌段长度表示为7或更多个对二氧环己酮单体单元的聚(对二氧环己酮)链段。2.根据权利要求1所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中X是嵌段长度表示为7至35，例如7至30、8至25、9至20、10至15或11至14个对二氧环己酮单体单元的聚(对二氧环己酮)链段。3.根据权利要求1或2所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述预聚物(B)链段的分子量分布M
w
/M
n
在1.0至3.0的范围内，例如在1.2至2.0的范围内，或在1.3至1.6的范围内。4.根据权利要求1至3中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中预聚物(A)链段的至少一部分来源于水溶性聚合物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中按预聚物(A)的总重量计的30％或更多，例如40至95％、50至90％、或60至85％，来源于水溶性聚合物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中预聚物(A)链段包含聚(对二氧环己酮)。7.根据权利要求6所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述预聚物(A)链段中聚(对二氧环己酮)的量为按预聚物(A)的总重量计80％或更少、60％或更少、或者40％或更少、20％或更少、10％或更少、或者5％或更少。8.根据权利要求1至7中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中按所述预聚物(B)链段的总重量计的70％或更多是聚(对二氧环己酮)，优选地按所述预聚物(B)链段的总重量计的80％或更多是聚(对二氧环己酮)，更优选地按所述预聚物(B)链段的总重量计的90％或更多是聚(对二氧环己酮)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述预聚物(B)链段的数均分子量M
n
为1300至7200g/mol，优选1300至5000g/mol，更优选1500至4500g/mol，甚至更优选2000至4000g/mol，最优选2200至3200g/mol。10.根据权利要求1至9中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述预聚物(B)链段的重均分子量M
w
为1800至10080g/mol，优选1800至7000g/mol，优选2100至6300g/mol，更优选2600至5600g/mol，最优选3000至4200g/mol。11.根据权利要求1至10中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述预聚物(B)的T
g
小于0℃，优选小于
‑
20℃，更优选小于
‑
40℃。12.根据权利要求1至11中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述预聚物(B)的T
m
在60℃至100℃的范围内，优选在75℃至95℃的范围内。13.根据权利要求4至12中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，
其中所述水溶性聚合物包括选自以下的一种或更多种：聚醚例如聚乙二醇(PEG)、聚四亚甲基氧化物(PTMO)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯己内酰胺、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(聚
‑
(HEMA))、聚磷腈，或这些聚合物的共聚物。14.根据权利要求4至13中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，其中所述水溶性聚合物来源于M
n
为150至5000g/mol的聚(乙二醇)(PEG)。15.根据权利要求1至14中任一项所述的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨克，
申请(专利权)人：伊诺科雷技术控股有限公司，
类型：发明
国别省市：