通过操纵血浆重量摩尔渗透压浓度改善淋巴递送制造技术

本发明专利技术涉及改善药剂向中枢神经系统的递送。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过操纵血浆重量摩尔渗透压浓度改善淋巴递送相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月4日提交的美国临时申请号62/741,295的优先权。该申请的内容通过引用整体并入本文。政府利益本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的R01NS100366和RF1AG057575下以及卫生事务助理国防部长办公室授予的W81XWH-16-1-0555下由政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本专利技术涉及改善药剂向中枢神经系统的递送。
技术介绍
已经开发了用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的各种治疗剂。然而，由于很大程度上不可渗透的血脑屏障(BBB)和治疗剂对大脑的不良渗透，严重限制了向脑中递送治疗剂。改善药物向CNS的递送是一项巨大的临床挑战(4、19、55)，尤其是在免疫疗法背景下。例如，目前正在开发基于单克隆抗体(mAb)的疗法来治疗CNS疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)(1)、帕金森氏病(2)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(3)、额颞叶性痴呆(FTLD)(4)和CNS肿瘤(5)。然而，尽管临床前结果令人鼓舞，但临床试验并没有给人留下深刻的印象，并受到不良事件的困扰(8-10)。这可能反映出治疗性mAb无法渗透到大脑，导致靶标接合不足(11)。抗Aβ免疫疗法无法作用于位于大脑深部结构的斑块可能导致这些疗法无法转化为常规AD治疗(4、12)。由于直接与脑脊液(CSF)注射相关的侵袭性和更高程度的并发症，治疗性抗体最常通过静脉内输注施用(13-15)。但是，循环中的抗体对BBB的渗透性低，只有0.1-0.2％进入大脑(16)。结果，治疗性抗体的剂量通常比在外周组织中实现靶抗原的充分结合所需的浓度大1000倍(1、17)，并且在临床试验中这些高剂量会增加不良事件的发生率(1、9、18)，例如淀粉样蛋白相关的成像异常(ARIA)(19、20)。因此，需要改善治疗剂向CNS的递送。
技术实现思路
本专利技术通过提供改善组合物向CNS的递送的方法满足了需求。一方面，本专利技术提供了一种改善组合物向受试者的中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质的递送的方法。该方法包括(1)增强淋巴系统流入和(2)将组合物递送至中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质。增强淋巴系统流入的步骤可以以多种方式进行。例如，该步骤可以包括将流体泵送通过中枢神经系统间质，或向受试者施用药剂。该药剂可以是高渗溶液。在一实例中，高渗溶液被施用于受试者的血液或血浆中。高渗溶液可包含NaCl或甘露醇。在其他实例中，所述药剂可以包括Stat-3抑制剂、骨形态发生蛋白(BMP)信号传导轴分子、AVP的拮抗剂(加压素)、心钠素(ANP)的拮抗剂、血管紧张素II的拮抗剂、AT2R受体的拮抗剂或AT1受体的拮抗剂。所述组合物可以任何合适的方式递送，例如脑池内或鞘内递送。所述组合物可以在增强淋巴系统流入的同时或之后或之前递送。该组合物可以是成像组合物或治疗组合物。该组合物可以包含小分子、病毒、大分子、肽、抗体、核酸(例如反义分子和RNAi剂)或其生物活性片段。在一实例中，治疗组合物包含抗体。抗体可以与有助于跨血脑屏障(又名“BBB”)运输的配体缀合。例如，配体可以特异性结合BBB受体(例如转铁蛋白受体、IGF-R、LDL-R、LRP1、LRP2和LRP8)。在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗受试者的神经系统疾病的方法。疾病的实例包括神经病、淀粉样变性病、癌症、眼部疾病或病症、病毒或微生物感染、炎症、局部缺血、神经退行性疾病、发作、行为障碍和溶酶体贮积病。该方法包括(1)增强淋巴系统流入和(2)将治疗组合物递送至中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质。如上所述，增强淋巴系统流入的步骤可以以多种方式进行。在一实例中，该步骤包括将流体泵送通过中枢神经系统间质。在另一个方面，增强淋巴系统流入的步骤包括向受试者施用药剂。该药剂可以是高渗溶液。在一实例中，高渗溶液被施用于受试者的血液或血浆中。高渗溶液可包含NaCl或甘露醇。在其他实例中，所述药剂可以包括Stat-3抑制剂、BMP信号传导轴分子、AVP的拮抗剂(加压素)、ANP的拮抗剂、血管紧张素II的拮抗剂、AT2R受体的拮抗剂或AT1受体的拮抗剂。所述组合物可以任何合适的方式递送，例如脑池内或鞘内递送。所述组合物可以在增强淋巴系统流入的同时或之后或之前递送。该组合物可以包含小分子、病毒、大分子、肽、抗体、核酸(例如反义分子和RNAi剂)或其生物活性片段。在一实例中，治疗组合物包含抗体。抗体可以与有助于跨血脑屏障运输的配体缀合。例如，配体可以特异性结合BBB受体，例如转铁蛋白受体、IGF-R、LDL-R、LRP1、LRP2和LRP8。该抗体可以是抗Aβ抗体。受试者可以是哺乳动物，例如人类或非人类灵长类动物。在一个实施方案中，哺乳动物是需要治疗的患者，例如高龄人或老年人。在另一方面，本专利技术的特征在于一种用于改善组合物(例如，成像组合物或治疗组合物)向受试者的CNS的递送的试剂盒。该试剂盒包含该组合物和增强淋巴系统流入的药剂。药剂可以是高渗溶液，例如包含NaCl或甘露醇的高渗溶液。所述药剂可以是Stat-3抑制剂、BMP信号传导轴分子、AVP的拮抗剂(加压素)、ANP的拮抗剂、血管紧张素II的拮抗剂、AT2R受体的拮抗剂或AT1受体的拮抗剂。该组合物可以包含小分子、病毒、大分子、肽、抗体、核酸或其生物活性片段。抗体可以与有助于跨血脑屏障运输的配体缀合。抗体的实例是抗Aβ抗体。在另一方面，本专利技术提供了一种经颅的宏观成像方法。该方法包括将有效量的成像剂引入受试者的中枢神经系统，以及对受试者的大脑进行成像。成像剂可以在颅内或鞘内引入。在一个优选的实施方案中，成像剂包括荧光团，并且成像步骤包括荧光宏观检查。在一些实例中，荧光团在激发时在红外区域(例如，近红外区域、中红外区域或远红外区域)中重新发射光。在下面的描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和权利要求书，本专利技术的其他特征、目的和优点将是显而易见的。附图说明图1A、1B、1C、1D、1E、1F、1G、1H和1I是一组图和照片，显示了CSF流入的体内经颅全脑成像。(A).使用宏观镜通过完整的头骨对小鼠成像。(B)将荧光蛋白示踪剂(BSA-647nm)送入小脑延髓池(2μL/min，5min)，并从注射开始对示踪剂流入成像30min。在脑池内注射开始时，所有小鼠均接受腹膜内注射等渗盐水。(C)在麻醉(KX)和苏醒的野生型小鼠以及麻醉的Aqp4-/-小鼠(KX-Aqp4-/-)中示踪剂注射后的头30min内CSF流入的代表性延时图像。对图像(8位像素深度)进行颜色编码，以任意单位(A.U.)描绘像素强度(PI)。比例尺＝2mm。在输注后，在背皮质表面以下约5-6mm处的大脑根部，最早在5min后就检测到荧光。(D)(c)中描述的30min体内成像系列的平均像素强度(MPI)的量化(平均值±SEM；n＝5-7只小鼠/组；重复测量双向ANOVA，Sidak多重比较测试；*P<0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改善组合物向受试者的中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质的递送的方法，包括：/n(1)增强淋巴系统流入；和/n(2)将所述组合物递送至中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181004 US 62/741,2951.一种改善组合物向受试者的中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质的递送的方法，包括：
(1)增强淋巴系统流入；和
(2)将所述组合物递送至中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质。


2.根据权利要求1所述的方法，其中增强淋巴系统流入的步骤包括将流体泵送通过中枢神经系统间质。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中增强淋巴系统流入的步骤包括向所述受试者施用药剂。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述药剂是高渗溶液，并且被施用于所述受试者的血浆中。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述高渗溶液包括NaCl或甘露醇。


6.根据权利要求3所述的方法，其中所述药剂是Stat-3抑制剂、本领域已知为骨形态发生蛋白(BMP)信号传导轴分子的分子、AVP的拮抗剂(加压素)、心钠素(ANP)的拮抗剂、血管紧张素II的拮抗剂、AT2R受体的拮抗剂或AT1受体的拮抗剂。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述组合物是脑池内或鞘内递送的。


8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述组合物在与所述淋巴系统流入增强后大约相同的时间或之后递送。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述组合物是成像组合物。


10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述组合物是治疗组合物。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述组合物包括小分子、病毒、大分子、肽、抗体、核酸或其生物活性片段。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述治疗组合物包括抗体。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗体与促进跨血脑屏障运输的配体缀合。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述配体与血脑屏障(BBB)受体特异性结合。


15.一种用于治疗受试者的神经疾病的方法，包括
(1)增强淋巴系统流入；和
(2)将治疗组合物递送至中枢神经系统间质、脑间质和/或脊髓间质。


16.根据权利要求15所述的方法，其中增强淋巴系统流入的步骤包括将流体泵送通过中枢神经系统间质。


17.根据权利要求15或16所述的方法，其中增强淋巴系统流入的步骤包括向所述受试者施用药剂。


18.根据权利要求17所述的方法，其中所述药剂是高渗溶液，并且被施用于所述受试者的血浆中。


19.根据权利要求18所述的方法，其中所述高渗溶液包括NaCl或甘露醇。


20.根据权利要求17所述的方法，其中所述药剂是Stat-3抑制剂、BMP信号传导轴分子、AVP的拮抗剂(加压素)、心钠素(ANP)的拮抗剂、血管紧张素II的拮抗剂、AT2R受体的拮抗剂或AT1受体的拮抗剂。


21.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述组合物是脑池...

【专利技术属性】
技术研发人员：M内德加德，B普洛格，H梅斯特，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，
类型：发明
国别省市：美国;US