本发明专利技术涉及用于预防或治疗肝病的药物组合物，其包括含有间充质干细胞的生物植入物，其中本发明专利技术的含有间充质干细胞的生物植入物可以作为一次性皮下或腹膜内植入物插入肝纤维化动物模型中，以降低AST和ALT的水平，这些AST和ALT水平是肝损伤的指标，以及肝实质中胶原纤维所占的面积比例、退化肝细胞的数量和浸润的炎性细胞的数量，以及在肝脏再生、抑制肝纤维化和增加生长因子的表达方面有效，因此可以有益地用于预防或治疗肝病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗肝病的包括含有间充质干细胞的生物植入物的药物组合物
本专利技术涉及用于预防或治疗肝病的药物组合物。
技术介绍
肝病是由多方面原因引起的，如病毒或细菌感染、酒精、各种药物、有毒化学物质、脂肪或重金属过度积累、免疫反应异常等。由于这些原因，会发生病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、中毒性肝炎和自身免疫性肝病等。此外，缓慢进展的慢性肝病随着肝纤维化(hepaticfibrosis)逐渐进展而未被意识到而进展为肝硬化和肝癌。在韩国，肝硬化的病因主要是病毒性肝炎或酒精性肝病。如果因任何原因不断重复肝损害，无论有无症状，发展为肝硬化、肝纤维化或肝癌的风险很高。一旦发生肝硬化，即使经过治疗也很难将硬化的肝脏恢复到原来的状态。脂肪肝本身并不是一种病理状态，而是一种可逆的症状，当病因物质被去除后会自然恢复。但是，如果肝脏组织中脂肪堆积过多的状态持续下去，就会发生脂肪性肝炎，从而反复发生肝细胞坏死和再生，在这个过程中，纤维细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)增加，导致肝纤维化。在这个过程中，内毒素血症(endotoxemia)、氧化应激、肝脏再生能力下降等起着重要作用。特别是，已知涉及到中性粒细胞浸润(neutrophilinfiltration)、坏死(necrosis)、凋亡(apoptosis)、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和活性氮(reactivenitrogenspecies,RNS)的产生，促炎细胞因子(proinflammatorycytokine)和趋化因子(chemokine)的增加(BedossaP,ParadisV,JPathol,200,504-515,2003)。特别是，肝星状细胞(hepaticstellatecell,HSC)被各种细胞因子、生长因子、可溶性介质(solublemediator)激活，合成胶原蛋白，并在细胞外基质中积累，以增加纤维化(fibrogenesis)。当肝损伤达到一定阶段并转为慢性时，无论病原体种类如何，ECM的积累都会增加，并且由于肝细胞的不断破坏和再生，形成再生结节，从而导致不可逆的肝硬化。然而，尽管进行了大量研究，但脂肪肝这一相对良性的可逆性疾病在肝病病程中恶化为不可逆肝纤维化或肝硬化的机制仍尚不清楚。此外，目前尚无有效的治疗肝纤维化和肝硬化的药物。目前对肝纤维化和肝硬化的治疗是尽量减缓症状的进展，并尽可能地防止由此导致的肝功能下降。在肝硬化的情况下，根据病因，使用聚乙二醇干扰素(Peginterferon)或抗病毒药物等药物，在严重的情况下，存在通过肝移植达到治愈的方法。然而，在药物治疗的情况下，可能会出现治疗耐药性，而在肝移植的情况下，由于供体短缺和手术相关的风险和成本等限制，因此需要一种新的治疗方法。使用干细胞的肝再生疗法是近来备受关注的疗法，已知注射的干细胞在受损肝脏中分化和重建功能性肝细胞，从而显示出治疗效果。迄今为止，干细胞在体外高效分化为功能性肝细胞的结果已有报道(韩国专利第10-1542849号)。然而，当干细胞被移植到动物模型或人体内时，存在肝细胞分化效率低下的问题。此外，由于肝干细胞的精确标记尚未确定，因此存在无法准确了解干细胞增殖和分化为肝细胞的缺点。此外，传统的干细胞治疗的最大问题是，细胞在体内的植入率和存活率因患者而异，因此无法确定准确的疗效。干细胞发生癌变的可能性也不能排除。因此，需要开发一种新的治疗方法，以解决使用干细胞治疗肝病的问题。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供用于预防或治疗肝病的药物组合物。解决问题的方案为了实现上述目的，本专利技术提供了一种用于预防或治疗肝病的药物组合物，包括含有间充质干细胞(mesenchymalstemcell)的生物植入物。有益效果本专利技术的含有间充质干细胞的生物植入物可以在肝纤维化动物模型中一次皮下或腹腔内植入，以降低作为肝损伤指标的AST和ALT水平，并减少肝实质中被胶原纤维占用的面积比例、退化的肝细胞的数量、以及浸润的炎症细胞的数量，并可有效地再生肝脏，抑制肝纤维化，增加生长因子的表达，并因此可以有益地用于预防或治疗肝病。附图简要说明图1是示出根据含有脂肪来源干细胞(adipose-derivedstemcell,ASC)的生物植入物(以下称为INBS-ASC-Ther)的培养时间测量HGF分泌浓度的结果图。图2是示出根据INBS-ASC-Ther的培养时间测量VEGF分泌浓度的结果图。图3是示出在向肝纤维化动物模型施用INBS-ASC-Ther后第1、5、12和18天测量的血清AST水平的图。(G1：正常组；G2～G4：给药DMN诱导肝损伤的实验组；G2：未处理组；G3：在缺氧条件下培养的INBS-ASC-Ther处理组；G4：未在缺氧条件下培养的INBS-ASC-Ther处理组)。图4是示出在向肝纤维化动物模型施用INBS-ASC-Ther后第1、5、12和18天测量的血清ALT水平的图。图5是示出在向肝纤维化动物模型施用INBS-ASC-Ther后第1、5、12和18天测量的血清TG水平的图。图6是示出在向用H&E(苏木精-伊红，hematoxylin-eosin)和马松三色(Masson'strichrome)染色的肝纤维化动物模型施用INBS-ASC-Ther后第18天提取的肝组织图像的一组照片。(H&E：X40；马松三色：X200；A：G1(正常组)；B：G2(未处理组)；C：G3(在缺氧条件下培养的INBS-ASC-Ther处理组)；D：G4(未在缺氧条件下培养的INBS-ASC-Ther处理组)；CV：中央静脉(centralvein)；PT：肝门三联管区(portaltriadregion)；比例尺：100μm)。图7a是示出使用引入微RNA的ASC富集培养基处理时与肝再生相关的、与细胞增殖相关的因子p-STAT、HGF和PCNA在肝细胞系中的表达的图，通过蛋白质印迹测量。图7b是确认使用引入微RNA的ASC富集培养基处理时与肝再生相关的因子p-STAT在肝细胞系中的表达增加的图。图7c是确认使用引入微RNA的ASC富集培养基处理时与肝再生相关的因子HGF在肝细胞系中的表达增加的图。图7d是确认使用引入微RNA的ASC富集培养基处理时与肝再生相关的因子PCNA在肝细胞系中的表达增加的图。图8a是示出使用引入微RNA的ASC富集培养基处理时α-SMA(与肝纤维化相关的因子)和TIMP(纤维化抑制因子)在肝星状细胞系中的表达的图，通过蛋白质印迹测量。图8b是确认使用引入微RNA的ASC富集培养基处理时α-SMA(与肝纤维化相关的因子)在肝星状细胞系中的表达降低的图。图8c是确认使用引入微RNA的ASC富集培养基处本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于预防或治疗肝病的药物组合物，其包括含有间充质干细胞的生物植入物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181214 KR 10-2018-01623861.用于预防或治疗肝病的药物组合物，其包括含有间充质干细胞的生物植入物。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述生物植入物中包含间充质干细胞的数量为1×105至1×109。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述肝病为选自由肝炎、肝纤维化和肝硬化组成的组中的任何一种或多种。
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述间充质干细胞是引入了miRNA(微RNA)的间充质干细胞。
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述miRNA为miR-24、miR-39或miR-150。
6.根据权利要求4所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述药物组合物增加PCNA、HGF、p-STAT或TIMP的表达。
7.根据权利要求4所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述药物组合物降低α-SMA、MMP或TGF的表达。
8.根据权利要求4所述的用于预防或治疗肝病的药物组合物，其中，所述药物组合物增加血管内皮生长因子(VEGF)或肝...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢承权，李哲规，
申请(专利权)人：图特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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