一种无酶糖敏微针贴及其温和制备方法技术

本发明专利技术公开了一种无酶糖敏微针贴及其温和制备方法。包括基底和位于基底上的微针阵列，微针阵列是由微针阵列排布而成，微针及基底内包埋有药物，所述基底和微针由接枝了苯硼酸的高分子与聚乙烯醇混溶后通过反复冻融法制备而成。另外，微针贴的机械强度可通过添加高模量增强剂进行增强。本发明专利技术避免了紫外聚合法制备糖敏水凝胶微针贴时，聚合过程可能对药物活性造成损伤的问题；制备过程简单，有利于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种无酶糖敏微针贴及其温和制备方法
本专利技术属于高分子材料
的一种微针贴及其制备方法，具体涉及一种无酶糖敏微针贴及其温和制备方法。
技术介绍
对于1型和晚期2型糖尿病患者需要长期输入外源性胰岛素才能维持血糖在正常范围内。传统的注射胰岛素治疗会带来疼痛，病人依从性差，而且每天多次的注射可能会导致皮肤的局部坏死，或者引起细菌感染。通过胰岛素泵注射则需经常调节输入剂量，操作麻烦。而且，这两种注射方式可能会引起低血糖，导致昏迷，甚至危及生命。近年来，微针透皮给药的研究取得了很大的进展。微针直接刺穿上皮层，将胰岛素输送到真皮层，进而被真皮层内的毛细血管吸收，进入全身循环，且不会产生明显的疼痛。已开发的糖敏微针，如低氧敏感微针，过氧化氢敏感微针主要是以葡萄糖氧化酶为糖敏元件，但是葡萄糖氧化酶容易失活变质，从而不利于微针贴的保存。另外研究者又开发了以苯硼酸为糖敏元件的微针贴，但是制备过程中涉及到紫外交联处理，从而无法将胰岛素直接负载到微针里，而且制备的微针往往出现针形不规整的问题。
技术实现思路
为了解决
技术介绍
中的问题，本专利技术公开的一种无酶糖敏微针贴及其温和制备方法。本专利技术所采用的技术方案如下：一、一种无酶糖敏微针贴：包括基底和位于基底上的微针阵列，微针阵列是由微针阵列排布而成，微针及基底内包埋有药物，所述基底和微针由接枝了苯硼酸的高分子、聚乙烯醇以及增强剂混溶后通过反复冻融法制备而成。所述基底呈圆形或四边形，直径或边长为0.5-10cm，高度为100-1000μm。所述微针呈圆锥体、多棱锥体或不同的几何体组合，具体实施中微针高度为300-4000μm，微针底端直径为200-1000μm。所述的不同的几何体组合具体是由上部的多棱锥和下部的多棱柱构成。所述微针阵列的阵列规格为10x10-200x200个，微针在基底上均匀阵列排列。所述的微针和基底内的药物均通过溶胀的微针传递进入体内。所述药物选自降糖类药物，例如胰岛素。本专利技术中，所述的聚乙烯醇不仅能够与接枝了苯硼酸的高分子形成共价键交联，而且自身能够通过反复冻融法形成结晶交联。二、一种无酶糖敏微针贴的温和制备方法：方法按以下方式制备：1)按下述质量称取以下物质：2)将步骤1)称取的接枝了苯硼酸的高分子、聚乙烯醇、胰岛素、增强剂和水混溶后，填入模具，离心4000rpm，1h；3)将步骤2)中填充好的模具放入-20℃下冻2h，在4℃下放置1h后，再放入-20℃，反复3次，最后干燥器中干燥至恒重，取出微针贴。所述的模具为带有微针凹槽阵列的模具。所述接枝了苯硼酸的高分子按照以下方式制备：1)按下述质量称取以下物质：2)将步骤1)称取的带羧基高分子或带氨基高分子溶于水中，获得高分子溶液；3)将步骤1)称取的带氨基苯硼酸或带羧基苯硼酸加入到步骤2)的高分子溶液中溶解，获得混合液；4)将步骤1)称取的N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到步骤3)的混合液中，调节pH至8～9；5)在常温下持续搅拌24h；6)用3-6L去离子水透析7天，每天换两次水，之后冻干得接枝了苯硼酸的高分子。所述的带羧基高分子，为透明质酸钠、聚丙烯酸；所述的带氨基高分子，为壳聚糖、聚烯丙基胺、聚赖氨酸。所述的带氨基苯硼酸为4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-3-氟基苯硼酸；所述的带羧基苯硼酸为4-羧基-3-氟基苯硼酸。所述的增强剂包括无机或有机颗粒、纤维和片材。所述的带氨基苯硼酸或带羧基苯硼酸带有氟基，在生理pH7.4下糖敏响应。本专利技术这种微针贴制备方法简单，不涉及加热，紫外照射等加工环节，只通过混合，反复冻融和干燥即可，制备过程温和，可以直接将药物负载到微针内。通过反复冻融法可以使聚乙烯醇链之间形成氢键交联点，另外接枝了苯硼酸的高分子起到一个交联剂的作用，链上的苯硼酸可以与聚乙烯醇结合形成硼酸酯键，而在有糖的情况下，葡萄糖会和苯硼酸结合而破坏硼酸酯键，导致交联度的降低，从而使胰岛素释放更快。而且可以添加增强剂对微针贴的机械强度进行增强。本专利技术的有益效果：1、本专利技术的一种无酶糖敏微针贴制备路线简单可靠，无加热、紫外等加工过程，胰岛素可直接负载在微针内。2、本专利技术的一种无酶糖敏微针贴结构规整，力学性能优良，可以有效刺入皮肤，负载量高，生物相容性好。3、本专利技术的一种无酶糖敏微针贴可以根据糖浓度改变交联度，起到控释的效果。本专利技术避免了紫外聚合法制备糖敏水凝胶微针贴时，聚合过程可能对药物活性造成损伤的问题；制备过程简单，有利于大规模生产。附图说明图1为无酶糖敏微针贴制备方式示意图。图2的(a)为无酶糖敏微针贴的实物图。图2的(b)为无酶糖敏微针贴的显微镜照片。图3为不同组成无酶糖敏微针贴的机械强度数据图。图4为无酶糖敏微针贴刺破大鼠皮肤后的台盼蓝染色图。图5为不同胰岛素负载量的无酶糖敏微针贴的机械强度数据图。图6为无酶糖敏微针贴的细胞毒性数据图。图7为无酶糖敏微针贴在不同糖浓度下胰岛素释放数据图。图8为无酶糖敏微针贴对糖尿病大鼠的降血糖实验数据图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术做更详尽的说明，但本专利技术不局限于此，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本专利技术的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。本专利技术实施例如下：实施例1：将1g透明质酸钠溶于50mL水中，加入0.56g4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-3-氟基苯硼酸，再加入0.57gNHS和0.97gEDC.HCl用0.1MNaOH调节pH至8～9，在常温下反应24h。反应结束后，在水中透析7天，冻干得接枝了苯硼酸的透明质酸。取接枝了苯硼酸的透明质酸50g，聚乙烯醇50g和胰岛素15g在0.5L水中混溶均匀。将混合物填入微针模具，离心4000rpm，1h，之后放入-20℃下冻2h，在4℃下放置1h后，再放入-20℃，反复3次，最后放入干燥器内干燥至恒重，取出微针贴，即得到负载了胰岛素的无酶糖敏微针贴。实施例2：将1g透明质酸钠溶于50mL水中，加入0.56g4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-3-氟基苯硼酸，再加入0.57gNHS和0.97gEDC.HCl用0.1MNaOH调节pH至8～9，在常温下反应24h。反应结束后，在水中透析7天，冻干得接枝了苯硼酸的透明质酸。取接枝了苯硼酸的透明质酸50g，聚乙烯醇50g和胰岛素15g在1L0.358wt％纤维素纳米纤维分散液中混溶均匀。将混合物填入微针模具，离心4000rpm，1h，之后放入-20℃下冻2h，在4℃下放置1h后，再放入-20℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种无酶糖敏微针贴，其特征在于：包括基底和位于基底上的微针阵列，微针阵列是由微针阵列排布而成，微针及基底内包埋有药物，所述基底和微针由接枝了苯硼酸的高分子、聚乙烯醇以及增强剂混溶后通过反复冻融法制备而成。/n

【技术特征摘要】
1.一种无酶糖敏微针贴，其特征在于：包括基底和位于基底上的微针阵列，微针阵列是由微针阵列排布而成，微针及基底内包埋有药物，所述基底和微针由接枝了苯硼酸的高分子、聚乙烯醇以及增强剂混溶后通过反复冻融法制备而成。


2.根据权利要求1所述的一种无酶糖敏微针贴，其特征在于：
所述基底呈圆形或四边形，直径或边长为0.5-10cm，高度为100-1000μm。
所述微针呈圆锥体、多棱锥体或不同的几何体组合。


3.根据权利要求1所述的无酶糖敏微针贴，其特征在于，
所述的微针和基底内的药物均通过溶胀的微针传递进入体内。


4.根据权利要求1所述的无酶糖敏微针贴，其特征在于，
所述药物选自降糖类药物。


5.一种无酶糖敏微针贴的温和制备方法，其特征在于：
方法按以下方式制备：
1)按下述质量称取以下物质：



2)将步骤1)称取的接枝了苯硼酸的高分子、聚乙烯醇、胰岛素、增强剂和水混溶后，填入模具，离心4000rpm，1h；
3)将步骤2)中填充好的模具放入-20℃下冻2h，在4℃下放置1h后，再放入-20℃，反复3次，最后干燥器中干燥至恒重，取出微针贴。


6.根据权利要求5所述的一种无酶糖敏微针贴的温和制备方法，其特征在于：所述的模具为带有微针凹槽阵...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞豪杰，王立，陈翔，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33