一种化合物A1及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用技术

本发明专利技术公开了一种化合物A1及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用，化合物B与强碱溶液在反应溶剂、惰性气体保护下反应得到化合物A1。所制备的化合物A1进行结构确证和HPLC分析后，纯度高，作为普拉洛芬杂质应用于普拉洛芬原料药的质量研究中，对于安全用药提供了重要的指导意义。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物A1及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用专利
本专利技术属于化学制备领域，具体涉及一种化合物A1及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用。
技术介绍
普拉洛芬，CAS号：52549-17-4，化学名称为2-(5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。现有的合成路线中牵涉到了诸多的碳离子反应以及重排，所产生的杂质较多，杂质分布比较凌乱。普拉洛芬杂质的研究可以用于普拉洛芬原料药制备中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高普拉洛芬的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义；而普拉洛芬市售杂质较少，期刊杂质对于这类物质的制备方法的报道较少，对于进一步提高普拉洛芬的质量有很大的困难。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种化合物A1及其制备方法与作为普拉洛芬杂质的应用，化合物B与强碱溶液在反应溶剂、惰性气体保护下反应得到化合物A1。所制备的化合物A1进行结构确证和HPLC分析后，纯度高，作为普拉洛芬杂质应用于普拉洛芬原料药的质量研究中，对于安全用药提供了重要的指导意义。一种化合物A1，所述化合物A1的结构式如下：化合物B与强碱溶液在反应溶剂、惰性气体保护下反应得到化合物A1，反应方程式如下：所述化合物B是按照文献“金荣庆等.普拉洛芬的合成研究改进[J].精细化工中间体.2009,39(3):38”所述合成路线制备得到的。步骤(1)中所述反应溶剂为THF；所述强碱溶液选自碳酸铯溶液、氢氧化钠溶液、碳酸锂溶液中的一种，优选为氢氧化钠溶液；所述惰性气体为氩气。所述化合物A1的制备方法，具体步骤包括：(1)在反应装置中加入反应溶剂，搅拌，再加入化合物B，滴加强碱溶液，反应装置用氩气保护，强碱溶液滴加结束之后，控制室温反应12小时；(2)反应完毕加入还原性保护剂，浓缩至干，得到浓缩物C；(3)将步骤(2)得到的浓缩物C萃取，浓缩，得到浓缩物D；(4)将步骤(3)得到的浓缩物D纯化，得到目标化合物，即化合物A1。进一步，所述化合物A1的制备方法，具体步骤包括：(1)在反应装置中加入反应溶剂，搅拌，再加入化合物B，滴加强碱溶液，反应装置用氩气保护，强碱溶液滴加结束之后，控制室温反应12小时；(2)反应完毕加入还原性保护剂，室温搅拌浓缩反应溶剂至干，得到浓缩物C；(3)将步骤(2)得到的浓缩物C加入萃取溶剂进行萃取，搅拌，静置，分出二氯甲烷层，20℃浓缩至干，得到浓缩物D；(4)将步骤(3)得到的浓缩物D用直径1厘米、高10厘米硅胶柱纯化，二氯甲烷洗脱，得到目标化合物，即化合物A1；步骤(3)所述萃取溶剂由二氯甲烷、水和还原性保护剂组成，其比例为30mL:20mL:0.5g。步骤(1)中所述化合物B与反应溶剂的质量体积比为2.7g/20mL，反应温度为10℃-20℃，所述强碱溶液的质量分数为33％。步骤(2)和步骤(3)所述还原性保护剂均选自硫代硫酸钠、硫化钠、亚硫酸氢钠、维生素C中的一种，优选地，步骤(2)和步骤(3)所述还原性保护剂为亚硫酸氢钠；步骤(2)所述还原性保护剂与步骤(1)所述化合物B的质量比为(1:2.5)-(1:3.0)。步骤(4)所述硅胶柱分离采用常规方法进行纯化分离，只要能分离即可。所述化合物A1作为普拉洛芬杂质在普拉洛芬原料药质量控制中的应用，所述化合物A1用于普拉洛芬原料药制备中的杂质分析工作。本专利技术所制备的化合物A1，纯度高、品质高，可直接作为监控普拉洛芬产品中杂质化合物A1含量检测的优质标准品，对于普拉洛芬的质量研究具有较高的应用价值。附图说明图1是所制备的化合物A1的1H-NMR谱图；图2是所制备的化合物A1的13C-NMR谱图；图3是所制备的化合物A1的MS谱图；图4是所制备的化合物A1的HPLC谱图；图5是普拉洛芬化合物的HPLC谱图；图6是普拉洛芬原料药的HPLC谱图；图7是普拉洛芬原料药的HPLC谱图局部放大图。具体实施方式实施例1一种化合物A1的制备方法，反应方程式如下：具体步骤包括：(1)在反应装置中加入20mLTHF，搅拌，再加入2.7g化合物B，控制温度10℃-12℃，滴加1g碳酸铯和2g水形成的溶液，反应装置用氩气保护，碳酸铯溶液滴加结束之后，控制室温反应12小时；(2)反应完毕加入1g硫代硫酸钠，室温搅拌浓缩溶剂THF至干，得到浓缩物C；(3)将步骤(2)得到的浓缩物C加入30mL二氯甲烷、20mL水和0.5g硫代硫酸钠组成萃取溶剂进行萃取，搅拌，静置，分出二氯甲烷层，20℃浓缩至干，得到浓缩物D；(4)将步骤(3)得到的浓缩物D用直径1厘米、高10厘米硅胶柱纯化，二氯甲烷洗脱，得到目标化合物0.73g，即化合物A1，其纯度为98.07％。所述化合物A1作为普拉洛芬杂质在普拉洛芬原料药质量控制中的应用，所述化合物A1用于普拉洛芬原料药制备中的杂质分析工作。实施例2一种化合物A1的制备方法，反应方程式如下：具体步骤包括：(1)在反应装置中加入20mLTHF，搅拌，再加入2.5g化合物B，控制温度12℃-16℃，滴加1g氢氧化钠和2g水形成的溶液，反应装置用氩气保护，氢氧化钠溶液滴加结束之后，控制室温反应12小时；(2)反应完毕加入1g亚硫酸氢钠，室温搅拌浓缩溶剂THF至干，得到浓缩物C；(3)将步骤(2)得到的浓缩物C加入30mL二氯甲烷、20mL水和0.5g亚硫酸氢钠组成萃取溶剂进行萃取，搅拌，静置，分出二氯甲烷层，20℃浓缩至干，得到浓缩物D；(4)将步骤(3)得到的浓缩物D用直径1厘米、高10厘米硅胶柱纯化，二氯甲烷洗脱，得到目标化合物0.72g，即化合物A1，其纯度为98.05％。所述化合物A1作为普拉洛芬杂质在普拉洛芬原料药质量控制中的应用，所述化合物A1用于普拉洛芬原料药制备中的杂质分析工作。实施例3一种化合物A1的制备方法，反应方程式如下：具体步骤包括：(1)在反应装置中加入20mLTHF，搅拌，再加入3.0g化合物B，控制温度16℃-18℃，滴加1g碳酸锂和2g水形成的溶液，反应装置用氩气保护，碳酸锂溶液滴加结束之后，控制室温反应12小时；(2)反应完毕加入1g硫化钠，室温搅拌浓缩溶剂THF至干，得到浓缩物C；(3)将步骤(2)得到的浓缩物C加入30mL二氯甲烷、20mL水和0.5g硫化钠组成萃取溶剂进行萃取，搅拌，静置，分出二氯甲烷层，20℃浓缩至干，得到浓缩物D；(4)将步骤(3)得到的浓缩物D用直径1厘米、高10厘米硅胶柱纯化，二氯甲烷洗脱，得到目标化合物0.70g，即化合物A1，其纯度为98.03％。所述化合物A1作为普拉洛芬杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物A1，其特征在于：所述化合物A1的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物A1，其特征在于：所述化合物A1的结构式如下：





2.制备如权利要求1所述化合物A1的方法，其特征在于：化合物B与强碱溶液在反应溶剂、惰性气体保护下反应得到化合物A1，反应方程式如下：





3.根据权利要求2所述化合物A1的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应溶剂为THF，所述强碱溶液选自碳酸铯溶液、氢氧化钠溶液、碳酸锂溶液中的一种，所述惰性气体为氩气、氮气。


4.根据权利要求2或3所述化合物A1的制备方法，其特征在于：所述强碱溶液为氢氧化钠溶液。


5.根据权利要求3所述化合物A1的制备方法，其特征在于：具体步骤包括：
(1)在反应装置中加入反应溶剂，搅拌，再加入化合物B，滴加强碱溶液，反应装置用氩气保护，强碱溶液滴加结束之后，控制室温反应12小时；
(2)反应完毕加入还原性保护剂，浓缩至干，得到浓缩物C；
(3)将步骤(2)得到的浓缩物C萃取，浓缩，得到浓缩物D；
(4)将步骤(3)得到的浓缩物D纯化，得到目标化合物，即化合物A1。


6.根据权利要求5所述化合物A1的制备方法，其特征在于：具体步骤包括：
(1)在反应装置中加入反应溶剂，搅拌，再加入化合物B，滴加强碱溶液，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：任霞，李家园，刘宗银，曹慧敏，
申请(专利权)人：山东瑞安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37