一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，该含氧杂环化合物有望治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
Ras(Ratsarcomaviraloncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras，K-ras，N-ras，其中K-ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，在不同组织中表达程度不一，其中H-Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K-Ras主要在结肠和胸腺中表达，N-Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。Ras突变与肿瘤的发生和发展密切相关。Ras基因在30％以上的人类肿瘤中发生突变，被认为是最有力的癌症驱动因素之一。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61为谷氨酰胺的突变最为常见。几十年来，人们一直致力于靶向Ras的小分子抑制剂研发，然而至今尚未有相关药物上市。科学家一直希望能够研发出直接作用于Ras蛋白的GTP竞争性抑制剂。但是因为GTP与Ras之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及RAS蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。近年来，人们利用K-RasG12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了K-RasG12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548-551)。他们从K-RasG12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制K-RasG12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的KRAS抑制剂(Science,2016,351,604-608)。目前已有药物处于临床开发阶段，Amgen公司的化合物AMG510于2018年开始临床试验，是第一个进入临床的直接靶向KRAS的小分子抑制剂。总之，经过几十年的不懈努力，人们逐步加深了对Ras的理解，但至今尚未开发成功能够药用的化合物，寻找对Ras具有较好抑制效果的化合物，仍然是新药开发领域的研究热点与难点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有技术中尚无有效药物作为Ras抑制剂用于临床治疗，为此，本专利技术提供了一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用，该含氧杂环化合物有望治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：其中，R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R65、-NR63R64、-C(＝O)OR66、-C(＝O)NR69R610、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基、被一个或多个R1-6-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-6-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”；R1-6-1、R1-6-2、R1-6-3、R1-6-4、R1-6-5和R1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-C(＝O)R65-2、-NR63-2R64-2、-C(＝O)OR66-2、或、-C(＝O)NR69-2R610-2；R65、R65-2、R63、R63-2、R64、R64-2、R66、R66-2、R69、R69-2、R610和R610-2独立地为氢或C1-6烷基；m为0、1或2；R5独立地为C1-6烷基；R3为-OR31、-SR32或-NR33R34；R31、R32和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R33独立地为H、C1-6烷基、或被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R31-1独立地为C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、被一个或多个Rd16取代的C3-10环烷基、被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；Rd15和Rd16独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-8-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R1-8-2取代的C1-6烷基；R1-8-1和R1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基；环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；G为N、C或CH；n为0、1、2或3；R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；R4a、R4b和R4c独立地为氢或C1-6烷基；R2为CN、-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡CRf、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)或-S(＝O)2-C≡CRf；Ra独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；Rb和Rf独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷基-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
20191202 CN 2019112128403;20200429 CN 2020103687981.一种如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于：



其中，R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R65、-NR63R64、-C(＝O)OR66、-C(＝O)NR69R610、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基、被一个或多个R1-6-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-6-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”；
R1-6-1、R1-6-2、R1-6-3、R1-6-4、R1-6-5和R1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-C(＝O)R65-2、-NR63-2R64-2、-C(＝O)OR66-2、或、-C(＝O)NR69-2R610-2；
R65、R65-2、R63、R63-2、R64、R64-2、R66、R66-2、R69、R69-2、R610和R610-2独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1或2；
R5独立地为C1-6烷基；
R3为-OR31、-SR32或-NR33R34；
R31、R32和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R33独立地为H、C1-6烷基、或被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、被一个或多个Rd16取代的C3-10环烷基、被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；
Rd15和Rd16独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-8-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R1-8-2取代的C1-6烷基；
R1-8-1和R1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基；
环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0、1、2或3；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
R4a、R4b和R4c独立地为氢或C1-6烷基；
R2为CN、-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡CRf、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)或-S(＝O)2-C≡CRf；
Ra独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
Rb和Rf独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；
Rb-1独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、或、-NR10jR10k；
R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”。


2.如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基；R1-6-1和R1-6-2独立地为卤素；
和/或，m为0；
和/或，R3为-OR31或-NR33R34；R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；Rd15独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-8-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；R1-8-1独立地为卤素；Re5、Re6、Re7和Re8独立地为氢或C1-6烷基；Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
和/或，环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；G为N、C或CH；
和/或，n为0或1；R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1独立地为氰基；
和/或，R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；Ra独立地为氢或卤素；Rb和Rf独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；Rb-1独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、或、-NR10jR10k；R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～6元杂环烷基”。


3.如权利要求2所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，R1为C6-20芳基、或、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基；R1-6独立地为卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基；R1-6-1独立地为卤素；
和/或，R3为-OR31或-NR33R34；R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；Re1、Re2和Rd15独立地为C1-6烷基；
和/或，环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；G为N；
和/或，n为0或1；R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1独立地为氰基；
和/或，R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；Ra独立地为氢或卤素；Rb和Rf独立地为氢或C1-6烷基。


4.如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；R1-6和R1-7独立地为卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基；R1-6-1独立地为卤素；
和/或，R3为-OR31、-SR32或-NR33R34；R31、R32和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R33独立地为H、C1-6烷基、或被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；Rd15独立地为C1-6烷基或卤素；Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
和/或，n为0或1；R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1独立地为羟基、氰基、或、-C(＝O)NR4eR4f；R4e和R4f独立地为氢或C1-6烷基；
和/或，R2为CN、-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；Ra独立地为氢或卤素；Rb和Rf独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；Rb-1独立地为-NR10jR10k；R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～6元杂环烷基”。


5.如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
R3为-OR31或-NR33R34；R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；Rd15独立地为C1-6烷基或卤素；Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
和/或，n为0或1；R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；R4-1独立地为羟基或氰基；
和/或，R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；Ra独立地为氢或卤素；Rb和Rf独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；Rb-1独立地为-NR10jR10k；R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～6元杂环烷基”。


6.如权利要求1所述的如式I所示的含氧杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氧杂环化合物的定义为方案1、方案2、方案3、方案4、方案5、方案6或方案7：
方案1：
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基；R1-6-1和R1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R3为-OR31或-NR33R34；
R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
Rd15独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-8-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
R1-8-1独立地为卤素；Re5、Re6、Re7和Re8独立地为氢或C1-6烷基；
Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；
R4-1独立地为氰基；
R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；
Ra独立地为氢或卤素；
Rb和Rf独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；
Rb-1独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、或、-NR10jR10k；
R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～6元杂环烷基”；
方案2：
R1为C6-20芳基、或、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基；
R1-6独立地为卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基；
R1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R3为-OR31或-NR33R34；
R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
Re1、Re2和Rd15独立地为C1-6烷基；
环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；
R4-1独立地为氰基；
R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；
Ra独立地为氢或卤素；
Rb和Rf独立地为氢或C1-6烷基；
方案3：
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基；R1-6-1和R1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R3为-OR31或-NR33R34；
R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
Rd15独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-8-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
R1-8-1独立地为卤素；Re5、Re6、Re7和Re8独立地为氢或C1-6烷基；
Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0或1；
R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；
R4-1独立地为氰基或羟基；
R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡C-Me或、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；
Ra独立地为氢或卤素；
Rb和Rf独立地为氢、C1-6烷基、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；
Rb-1独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、或、-NR10jR10k；
R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～6元杂环烷基”；
方案4：
R1为C6-20芳基、或、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基；
R1-6独立地为卤素、C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基；
R1-6-1独立地为卤素；
m为0；
R3为-OR31或-NR33R34；
R31、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
Rd15独立地为C1-6烷基或卤素；
Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环；
G为N；
n为0或1；
R4独立地为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；
R4-1独立地为氰基；
R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)；
Ra独立地为氢或卤素；
Rb和Rf独立地为氢或C1-6烷基、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；
Rb-1独立地为-NR10jR10k；
R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”；
方案5：
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、-C(＝O)R65、-NR63R64、-C(＝O)OR66、-C(＝O)NR69R610、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基、被一个或多个R1-6-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-6-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-6-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”；
R1-6-1、R1-6-2、R1-6-3、R1-6-4、R1-6-5和R1-6-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-C(＝O)R65-2、-NR63-2R64-2、-C(＝O)OR66-2、或、-C(＝O)NR69-2R610-2；
R65、R65-2、R63、R63-2、R64、R64-2、R66、R66-2、R69、R69-2、R610和R610-2独立地为氢或C1-6烷基；
m为0、1或2；
R5独立地为C1-6烷基；
R3为-OR31、-SR32或-NR33R34；
R31、R32、R33和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、被一个或多个Rd16取代的C3-10环烷基、被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；
Rd15和Rd16独立地为C1-6烷基、被一个或多个R1-8-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R1-8-2取代的C1-6烷基；
R1-8-1和R1-8-2独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基；
环Y为含1～4个N原子的4～12元杂环；所述的杂环为饱和杂环或部分饱和杂环；所述的杂环为单环、桥环或螺环；
G为N、C或CH；
n为0、1、2或3；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、氧代、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
R4a、R4b和R4c独立地为氢或C1-6烷基；
R2为-C(＝O)-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)、-C(＝O)-C≡CRf、-S(＝O)2-C(Ra)＝C(Rb)(Rf)或-S(＝O)2-C≡CRf；
Ra独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
Rb和Rf独立地为氢、氘、C1-6烷基、或、被一个或多个Rb-1取代的C1-6烷基；
Rb-1独立地为卤素、羟基、C1-6烷氧基、或、-NR10jR10k；
R10j和R10k独立地为氢或C1-6烷基，或者，R10j、R10k以及与之相连的N共同形成“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的4～10元杂环烷基”；
方案6：
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-7取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、被一个或多个R1-6-1取代的C1-6烷基、或、被一个或多个R1-6-2取代的C1-6烷氧基；R1-6-1和R1-6-2独立地为卤素；
m为0；
R3为-OR31、-SR32或-NR33R34；
R31、R32和R34独立地为被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；R33独立地为H、C1-6烷基或被一个或多个R31-1取代的C1-6烷基；
R31-1独立地为被一个或多个Rd15取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和N中的一种或多种的5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，楼杨通，谢铁刚，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31