克立硼罗的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化学医药领域，提供了克立硼罗五种晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及晶型E，本发明专利技术还提供了用于制备这五种晶型的制备方法。本发明专利技术所涉及的晶型溶解性好，并在高温、高湿、长期放置等过程中稳定性好，引湿性低，易于储存，对于开发药用克立硼罗具有重要意义。对于开发药用克立硼罗具有重要意义。对于开发药用克立硼罗具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
克立硼罗的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及克立硼罗，即4
‑
[(1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基)氧基]苯甲腈的五种新晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法。

技术介绍

[0002]克立硼罗（crisaborole），化学名为4
‑
[(1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
2,1
‑
苯并氧杂硼杂环戊烷
‑5‑
基)氧基]苯甲腈，是辉瑞于2016年5月花费52亿美元收购Anacor公司所获得一款非甾体PDE4抑制剂。2016年12月，本品获得FDA批准上市，用于治疗儿童和成人轻度至中度特应性皮炎，商品名为Eucrisa
®
。该药还在加拿大、澳大利亚和以色列等国获批，用于治疗2岁及以上患者的轻度至中度特应性皮炎（湿疹）。欧盟也于2020年3月批准克立硼罗软膏（20mg/g），商品名为Staquis
®
，用于治疗2周岁以上且皮肤患病面积小于40%患者的轻度至中度特应性皮炎（湿疹），本品是近十几年来第一种获批用于欧洲患者的非激素类的局部用药。本品化合物结构如下所示：。
[0003]药物晶型与药物的质量和疗效有直接的关系，研究药物的多晶型及其性质，具有多方面的意义和价值。多晶现象影响药物的原料药及制剂的制备、稳定性、制剂的溶出及生物利用度，进而影响药物的制剂处方和制备工艺。对于大多数药物而言，不同的晶型，在理化性质方面存在一定的差异，这种差异必然影响到药物的疗效和毒副作用。
[0004]克立硼罗目前公开报道的有4种晶型（WO2017193914A1），克立硼罗易溶于如异丙基乙醇、丙二醇等常见的有机溶剂，不溶于水。因此，通过对克立硼罗多晶型研究，选择药用优势的克立硼罗晶型制备药物，可以保证克立硼罗在成药性制备、药物贮存过程中的晶型稳定性，可以改善药物的溶出速度和生物利用度，提高药物的治疗效果，减小毒性。依据克立硼罗优势晶型特点确定制剂工艺，可以有效保证生产的批间药物等效性，从而制备优质、高效、安全的制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的问题是为了避免因晶型导致的研发失败问题，寻求克立硼罗新晶型，为临床用药提供更多定性定量信息。
[0006]本专利技术的目的之一在于提供克立硼罗五种新晶型，专利技术中命名为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E，其中，晶型A为甲醇化物，晶型B为无水物，晶型C和晶型D为多元醇化物，晶型E为无水物。
[0007]本专利技术的目的之二在于提供所述的克立硼罗晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E的
制备方法。
[0008]本专利技术一方面，提供一种式（I）的克立硼罗晶型A，使用Cu
‑
Kα辐射，晶型A的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为7.6
°
、12.4
°
、14.3
°
、19.1
°
、25.7
°
及26.9
°
处具有衍射峰。
[0009]晶型A的制备方法包括：将克立硼罗用多元醇和甲醇的混合溶剂加热溶解，冷却搅拌析晶，过滤，减压干燥12~24h，得到晶型A。其中，多元醇选自丙三醇、1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、乙二醇，多元醇与甲醇的混合体积比选自1:1~1:10。
[0010]优选地，多元醇与甲醇的混合体积比选自1:5。
[0011]本专利技术另一方面提供一种式（I）的克立硼罗晶型B，使用Cu
‑
Kα辐射，晶型B的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为6.7
°
、12.6
°
、16.8
°
、17.6
°
、22.4
°
及25.5
°
处具有衍射峰。
[0012]克立硼罗晶型B的制备方法包括将克立硼罗晶型A在高温下真空干燥12h以上，其中高温温度选自100~150℃。
[0013]本专利技术还提供了一种式（I）的克立硼罗晶型C，使用Cu
‑
Kα辐射，晶型C的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为4.9
°
、9.8
°
及22.9
°
处具有衍射峰。
[0014]克立硼罗晶型C的制备方法包括：将克立硼罗用多元醇和甲醇的混合溶剂加热溶解，冷却搅拌析晶，过滤，加热减压干燥，高温致固体熔融后固化，得到晶型C，减压干燥温度选自50~100℃。
[0015]进一步地本专利技术提供了一种式（I）的克立硼罗晶型D，
使用Cu
‑
Kα辐射，晶型D的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为5.7
°
、11.1
°
、15.6
°
、17.6
°
及23.4
°
处具有衍射峰。
[0016]克立硼罗晶型D的制备方法包括：将克立硼罗用多元醇和乙醇的混合溶剂加热溶解，冷却搅拌析晶，过滤，减压干燥12~24h，固体熔融后固化，得到晶型D。
[0017]更进一步地，本专利技术提供了一种式（I）的克立硼罗晶型E，使用Cu
‑
Kα辐射，晶型E的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为7.7
°
、16.5
°
、17.0
°
、22.0
°
、22.3
°
及23.3
°
处具有衍射峰。
[0018]克立硼罗晶型E的制备方法包括：将克立硼罗用多元醇和有机溶剂的混合溶剂加热溶解，冷却搅拌析晶，过滤，减压干燥12~24h，得到晶型E。其中，多元醇选自丙三醇、1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、乙二醇，有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙腈，多元醇与有机溶剂混合的体积比选自1:1~1:10。
[0019]优选地，多元醇与有机溶剂混合的体积比选自1:5。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：研究表明，本专利技术所提供的克立硼罗晶型E溶解性好，并在高温、高湿、长期放置等过程中稳定性好，引湿性低，能稳定储存，可作为临床药用晶型，具有优良的药用研究价值。
附图说明
[0021]图1为克立硼罗晶型E的X射线粉末衍射(XPRD)图，其中横坐标为2θ值（度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式（I）的克立硼罗晶型A，其特征在于，所述的晶型A的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为7.6
°
、12.4
°
、14.3
°
、19.1
°
、25.7
°
及26.9
°
处具有衍射峰。2.根据权利要求1所述晶型A，其特征在于，所述的晶型A的制备方法包括：将克立硼罗用多元醇和甲醇的混合溶剂加热溶解，冷却搅拌析晶，过滤，减压干燥12~24h，得到晶型A。3.根据权利要求2所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的晶型A的制备方法中多元醇选自丙三醇、1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、乙二醇。4.根据权利要求2述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的晶型A的制备方法中多元醇与甲醇的混合体积比选自1:1~1:10。5.根据权利要求4的晶型A的制备方法，其特征在于，所述的晶型A的制备方法中多元醇与甲醇的混合体积比选自1:5。6.一种式（I）的克立硼罗晶型B，其特征在于，所述的晶型B的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为6.7
°
、12.6
°
、16.8
°
、17.6
°
、22.4
°
及25.5
°
处具有衍射峰。7.根据权利要求6所述的克立硼罗晶型B，其特征在于，所述的克立硼罗晶型B的制备方法包括将克立硼罗晶型A在高温下真空干燥12h以上。8.根据权利要求7所述的克立硼罗晶型B的制备方法，其特征在于，所述的晶型B的制备方法中高温温度选自100~150℃。9.一种式（I）的克立硼罗晶型C，其特征在于，所述的晶型C的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ
±
0.2
°
）为4.9
°
、9.8
°
及22.9
°
处具有衍射峰。10.根据权利要求9所述的克立硼罗晶型C，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯可辉，冯惠惠，张孝清，
申请(专利权)人：南京科默生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：