一种合成四氢小檗碱及其衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成四氢小檗碱及其衍生物的方法。具体地，在铱金属催化剂前体、手性双膦配体、酸和含卤添加剂的存在下，并在氢气气氛下，使化合物(II)在有机溶剂中进行不对称催化氢化反应，从而制得化合物(I)。

【技术实现步骤摘要】
一种合成四氢小檗碱及其衍生物的方法
本专利技术属于有机合成领域，具体地，涉及一种合成式(I)所示的化合物的方法。
技术介绍
四氢小檗碱及其衍生物是一组复杂的多环异喹啉天然产物，具有密集的功能化母核及C14手性中心，主要从小檗属延胡索中分离。这个家族的许多成员在诸多方面表现出生物学活性，例如在抗微生物、抗癌、抗阿尔茨海默氏病、抗病毒、抗疟、抗高血脂和抗糖尿病等方面均表现出生物学活性。Doye等(Eur.J.Org.Chem.2005,2689–2693)首次报道以Noyori不对称转移氢化环亚胺策略制备二氢伪巴马汀(xylopinine)(55％收率，93％ee)。Tong等(Org.Chem.Front.,2018,5,242–246)同样采用Noyori不对称转移氢化环烯胺策略制得四氢小檗碱衍生物(58-88％收率，77-97％ee)。此类方法存在着成本偏高、三废产生较多的问题，不利于相关药物的研发与生产。Schore等(Tetrahedron,2002,58,1471-1478)、Davis等(J.Org.Chem.2005,67,1290-1296)、Enders等(J.Org.Chem.2005,70,9486-9494)、Ruano等(J.Org.Chem.2011,76,5036–5041)和Mastranzo等(Tetrahedron,2012,68,1266-1271)则均采用手性辅基诱导的方法制得光学纯四氢小檗碱衍生物，存在效率较低、操作繁琐的缺点。因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的合成四氢小檗碱及其衍生物的方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、高效、成本低廉、环境友好的四氢小檗碱及其衍生物的不对称合成方法。具体地，本专利技术提供了一种合成式(I)所示的化合物的方法，在铱金属催化剂前体、手性双膦配体、酸和含卤添加剂的存在下，并在氢气气氛下，使化合物(II)在有机溶液中进行不对称催化氢化反应，从而制得化合物(I)；如以下反应路线所示出的：其中：X为单取代或二取代，其位于苯环上任意可取代的位置上；X为氢、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基、卤素或羟基；或者两个X取代基连接在一起形成环；Y为单取代或二取代，其位于苯环上任意可取代的位置上；Y为氢、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基、卤素或羟基；或者两个Y取代基连接在一起形成环。在一些实施例中，所述铱金属催化剂前体为甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(环辛烯)氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱六氟磷酸盐、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、氯(1,5-环辛二烯)(1,10-菲咯啉)铱、(甲基环戊二炔)(1,5-环辛二烯)铱、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碳双(三苯基膦)氯化铱、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、1,5-环辛二烯(H5-茚)铱、1-乙基环戊二烯基-1,3-环己二烯基铱、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐和三(降冰片二烯)(乙酰基丙酮酸)铱中的任意一种或多种。在一些实施例中，所述手性双膦配体为二茂铁基双膦配体或其对映异构体。在一些实施例中，所述二茂铁基双膦配体为：其中，R4～R8各自独立为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环基或取代的胺基；X为氢、卤素、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、甲硅烷基、羧酸基、酯基或酰胺基；Y和Z各自独立为氢、卤素、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、甲硅烷基、羧酸基、酯基、酰胺基或杂环基。在一些实施例中，所述二茂铁基双膦配体为1,1'-双{(S)-4,5-二氢-3H-联萘并[1,2-C:2',1'-e]膦基}二茂铁((S,S)-f-Binaphane)、(S)-1-[(R)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦基)-二茂铁基]乙基-二-(3,5二甲苯基)膦((S,RP)-BTFM-Xyliphos)、(S)-1-{(R)-2-[二(1-萘基)膦]二茂铁基}乙基二(3,5-二甲苯基)膦((S,RP)-NP-Xyliphos)、R-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷)二茂铁基]乙基二-3,5-甲苯磷((S,RP)-Xyliphos)、(SP)-1-[(R)-叔丁基膦酰基]-2-[(R)-1-(二苯基膦基)乙基]二茂铁(JoSPOphos)中的任意一种。在一些实施例中，所述含卤添加剂为卤素单质、卤化氢水溶液和含卤素阴离子盐中的任意一种或多种，优选卤素单质为溴或碘，更优选为溴；优选卤化氢水溶液为溴化氢水溶液或碘化氢水溶液；优选含卤素阴离子盐为溴化钾、碘化钾、溴化钠或碘化钠，更优选为溴化钾。在一些实施例中，所述酸为甲酸、乙酸、丁二酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸和三氟乙酸中的任意一种或多种，优选为乙酸。在一些实施例中，所述化合物(II)、所述铱金属催化剂前体、所述手性双膦配体、所述酸和所述含卤添加剂的摩尔比为1:(0.0001～0.05):(0.0002～0.1):(0.1～150):(0.1～0.5)，优选为1:(0.001～0.003):(0.002～0.006):(0.1～150):(0.1～0.5)。在一些实施例中，在不对称催化氢化反应中，采用的氢气压力为20～100个大气压，优选为40～80个大气压；反应温度为–40～40℃，优选为–40～0℃；更优选为0～20℃，反应时间为48～200h，优选为100～150h。在一些实施例中，所述有机溶剂为非质子极性有机溶剂、非质子非极性有机溶剂和质子有机溶剂中的任意一种。在一些实施例中，所述非质子极性有机溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酰乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、碳酸二甲酯、丙酮酸乙酯、丙二酸二乙酯、溴乙酸叔丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、丙酮、DMI、二氯甲烷、氯仿和乙腈中的任意一种或多种；所述非质子非极性溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯，氯苯、氟苯、正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷、乙醚、石油醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、邻苯二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳和二硫化碳中的任意一种；所述质子有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、环戊醇、三氟乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、苯甲醇、苯乙醇、1-苯丙醇、2-苯丙醇、3-苯丙醇、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，/n

【技术特征摘要】
1.一种合成式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，



在铱金属催化剂前体、手性双膦配体、酸和含卤添加剂的存在下，并在氢气气氛下，使化合物(II)在有机溶液中进行不对称催化氢化反应，从而制得化合物(I)；
如以下反应路线所示出的：



其中：
X为单取代或二取代，其位于苯环上任意可取代的位置上；X为氢、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基、卤素或羟基；或者两个X取代基连接在一起形成环；
Y为单取代或二取代，其位于苯环上任意可取代的位置上；Y为氢、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基、卤素或羟基；或者两个Y取代基连接在一起形成环。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述铱金属催化剂前体为甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(环辛烯)氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)铱四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、(1,5-环辛二烯)(嘧啶)(三环己基膦)铱六氟磷酸盐、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、氯(1,5-环辛二烯)(1,10-菲咯啉)铱、(甲基环戊二炔)(1,5-环辛二烯)铱、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碳双(三苯基膦)氯化铱、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)铱、1,5-环辛二烯(H5-茚)铱、1-乙基环戊二烯基-1,3-环己二烯基铱、1,5-环辛二烯双(甲基联苯基磷化氢)铱六氟磷酸盐和三(降冰片二烯)(乙酰基丙酮酸)铱中的任意一种或多种。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性双膦配体为二茂铁基双膦配体或其对映异构体。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述二茂铁基双膦配体为：



其中，R4～R8各自独立为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环基或取代的胺基；
X为氢、卤素、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、甲硅烷基、羧酸基、酯基或酰胺基；
Y和Z各自独立为氢、卤素、烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、甲硅烷基、羧酸基、酯基、酰胺基或杂环基。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述二茂铁基双膦配体为1,1'-双{(S)-4,5-二氢-3H-联萘并[1,2-C:2',1'-e]膦基}二茂铁、(S)-1-[(R)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦基)-二茂铁基]乙基-二-(3,5二甲苯基)膦、(S)-1-{(R)-2-[二(1-萘基)膦]二茂铁基}乙基二(3,5-二甲苯基)膦、R-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷)二茂铁基]乙基二-3,5-甲苯磷和(SP)-1-[(R)-叔丁基膦酰基]-2-[(R)-1-(二苯基膦基)乙基]二茂铁中的任意一种。


6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含卤添加剂为卤素单质、卤化氢水溶液和...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，唐培，李伟剑，陈文昌，陈煜，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51