一种手性（-）-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种手性(‑)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑7‑醇、制备方法及应用，手性(‑)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑7‑醇是生产单一异构体药物(‑)AL8326的重要中间体，使药物AL8326有望分离为单一构型的化合物，其合成将极大地推动手性药物(‑)AL8326的研究进展；本发明专利技术制备方法，利用手性碳上的羟基进行化学拆分，再根据两种构型的苯乙胺盐在水溶液中完全不同的溶解度进行分离，得到了化学纯度和光学纯度均较高的产物，比起传统的生物酶还原法拆分以及手性制备柱拆分具有耗时更短、原料价格便宜、来源方便，操作步骤简单，适合工业放大生产，为单一异构体药物(‑)AL8326的工业生产奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用
本专利技术属于手性化合物合成
，具体涉及一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、制备方法及应用。
技术介绍
AL8326是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，其结构全新、抗肿瘤作用明确且毒性反应较小，具有广谱的体内外抗肿瘤活性，且具备进一步开发成为高效低毒的新型多靶点抗肿瘤药物的潜力，目前正处于临床前研究中，拥有很好的临床应用前景。AL8326不仅对卵巢癌、白血病、肝癌、乳腺癌、淋巴癌、肺癌、胃癌、肾癌、结肠癌、宫颈癌等细胞均具有非常好的体外抑制活性，同时在体内能发挥优于舒尼替尼(Sunitinib)的抑制肺瘤生长活性。目前临床前研究中使用的AL8326是一种混旋化合物，即具有左旋和右旋两种结构，其进入人体后仅有一种构型能够真正作用于病变部位，另一种构型并无药效而且还是导致药物毒副作用的根本原因，经临床验证左旋体(-)AL8326能发挥更好的治疗效果。(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇作为制备左旋体(-)AL8326的重要中间体，其合成将极大地推动本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，其特征在于，其结构式参见式1：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇，其特征在于，其结构式参见式1：





2.一种如权利要求1所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，反应路线参见式2，包括如下步骤：



S1：在吡啶溶剂中，以5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇和苯酐为原料，经过酯化反应制备得苯甲酸酯；
S2：在极性溶剂中，将步骤S1制备的苯甲酸酯与拆分剂进行手性拆分反应，得到单一构型的(-)-苯甲酸酯；
S3：将步骤S2制备得到的(-)-苯甲酸酯用碱性水溶液水解制备得到(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇；
S4：在极性溶剂中，以步骤S3制备得到的(-)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇为原料、甲酸铵为氢源、钯碳为催化剂，经过常压脱苄基反应，得到(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇。


3.如权利要求2所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇、吡啶、苯酐的摩尔投料比为1:1～2:1～2，酯化反应温度为50～120℃、反应时间为1～6h。


4.如权利要求3所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，酯化反应温度为100℃、反应时间为1h。


5.如权利要求2所述的手性(-)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体操作为：将步骤S1制备的苯甲酸酯与拆分剂在极性溶剂中进行手性拆分反应，得到苯甲酸酯的苯乙胺盐的甲醇溶液；将苯甲酸酯的苯乙胺盐的甲醇溶液过滤，滤饼烘干并用水重结晶得到单一构型的(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐；将单一构型的(-)苯甲酸酯的苯乙胺盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵翀，吕列超，朱小华，刘巧云，张文超，刘咏琪，程舒扬，秦东，
申请(专利权)人：常州佳德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32