本发明专利技术属于材料合成和生物医药领域，涉及一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法，所述双药物控释系统采用介孔二氧化硅构建，以透明质酸钠作为门控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中负载有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅与壳聚糖、羧甲基纤维素钠形成凝胶体系，所述凝胶体系中负载有甲氨蝶呤。本发明专利技术的有益效果是：所制备的pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统能够同时负载两种抗癌药物，并在肿瘤的微酸性和高浓度谷胱甘肽环境下实现两类药物的先后释放。该双药物控释系统制备简单、生物相容性高，可广泛应用于生物医药领域。可广泛应用于生物医药领域。可广泛应用于生物医药领域。
【技术实现步骤摘要】
一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法
[0001]本专利技术涉及一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法，属于材料合成和生物医药领域。
技术介绍
[0002]单药物控释系统是目前研究广泛的一类药物控释系统。然而，长期使用单一的一种抗癌药物，最终会增强癌细胞的耐药性，从而降低治疗效果。因此，双药物控释系统的研发引起了科学家们的广泛关注。在过去的几十年里，研究人员开发了各种各样的药物控释系统来输送不同的药物或生物活性物质。然而，以往的研究集中于单一给药系统，往往不能满足临床治疗的需求。此外，医药和生物医学领域也通常需要不同药物的多重作用。因此，多药联合治疗被认为是具有优势的一种治疗方法，在多种疾病的治疗中采用多种疗效较好的药物能够提高治疗效果。多药联合治疗的优点是药物之间会产生协同作用使单一药物的用量减少，从而降低药物的毒副作用。同时将两种不同的药物封装在单一药物载体中是一个巨大的挑战，也是智能药物控释的一个重要研究方向。大量证据表明，多药联合用药可有效提高抗肿瘤效率，并且能够减少副作用和癌细胞的多药耐药性。因此，能够封装和递送多种药物的控释系统的开发是智能药物递送的一个重要研究方向。
技术实现思路
[0003]本专利技术的目的在于提供一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统的制备方法，能够同时负载两种抗癌药物，并在肿瘤的微酸性和高浓度谷胱甘肽环境下实现两类药物的先后释放。该双药物控释系统制备简单、生物相容性高，可广泛应用于生物医药领域。
[0004]一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统，所述双药物控释系统采用介孔二氧化硅构建，以透明质酸钠作为门控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中负载有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅与壳聚糖、羧甲基纤维素钠形成凝胶体系，所述凝胶体系中负载有甲氨蝶呤。
[0005]本专利技术还提供一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，包括以下步骤：
[0006]将氨基化的介孔二氧化硅加入到阿糖胞苷溶液中，磁力搅拌后离心分离，得到阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅；
[0007]将阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅加入到活化后的透明质酸钠溶液中，磁力搅拌后加入胱胺，反应后冷冻干燥、充分研磨，得到阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠；
[0008]将羧甲基纤维素钠采用高碘酸钠氧化，得到氧化羧甲基纤维素钠，将氧化羧甲基纤维素钠溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠，待其分散均匀后，加入壳聚糖和冰醋酸，冷冻干燥后得到双药物控释系统。
[0009]进一步的，氨基化的介孔二氧化硅制备过程中，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂。
[0010]进一步的，氨基化的介孔二氧化硅制备方法为：将十六烷基三甲基溴化铵加入到氨水、去离子水和乙醇的混合溶液中，将混合溶液机械搅拌30分钟，随后将正硅酸乙酯和3
‑
氨丙基三乙氧基硅烷先后逐滴加入到连续搅拌的溶液中，反应6小时后，将沉淀物离心分离，并用去离子水和无水乙醇反复洗涤后干燥，将干燥后的固体放入到无水甲醇和盐酸的混合溶液中75℃下回流24h以除去模板剂十六烷基三甲基溴化铵，重复3次，将产物用无水乙醇和去离子水反复洗涤，并在50℃下干燥后研磨，即得氨基化的介孔二氧化硅。
[0011]进一步的，活化透明质酸钠溶液的步骤为：将透明质酸钠加入到一定pH的磷酸盐缓冲溶液中磁力搅拌12h后溶解，再加入1
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乙基
‑3‑
二甲基氨基丙基
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碳酰二亚胺盐酸盐和N
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羟基琥珀酰亚胺以活化透明质酸钠，在37℃下反应15min。
[0012]进一步的，氧化羧甲基纤维素钠的制备步骤为：将羧甲基纤维素钠在超纯水中溶解12h，加入高碘酸钠，将该溶液在避光条件下连续搅拌24h，然后添加乙二醇搅拌2h后终止反应，将产物置于透析袋放到去离子水中纯化3天，在
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45℃下冷冻干燥48h即得氧化羧甲基纤维素钠。
[0013]进一步的，加入壳聚糖和冰醋酸后，在
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45℃下冷冻干燥48h。
[0014]进一步的，阿糖胞苷溶液的浓度是20～80μg/mL；甲氨蝶呤溶液的浓度是20～80μg/mL。
[0015]进一步的，磷酸盐缓冲溶液的pH是6.0～7.5。
[0016]进一步的，透析袋的分子截留量为3500。
[0017]本专利技术还提供上述具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0018]本专利技术所述一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统的制备方法，包括以下步骤：
[0019]a、制备氨基化的介孔二氧化硅：称取一定量的十六烷基三甲基溴化铵，加入到氨水、去离子水和乙醇的混合溶液中，将混合溶液机械搅拌30分钟，随后将正硅酸乙酯和3
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氨丙基三乙氧基硅烷先后逐滴加入到连续搅拌的溶液中，反应6小时后，将沉淀物离心分离，并用去离子水和无水乙醇反复洗涤后干燥，将干燥后的固体放入到无水甲醇和盐酸的混合溶液中75℃下回流24h以除去模板剂十六烷基三甲基溴化铵，重复3次，将产物用无水乙醇和去离子水反复洗涤，并在50℃下干燥后研磨，即得氨基化的介孔二氧化硅；
[0020]b、制备阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅：称取一定量氨基化的介孔二氧化硅，加入到50mL一定浓度的阿糖胞苷溶液中，磁力搅拌12h后离心分离，即得阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅；
[0021]c、制备阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠：称取一定量的透明质酸钠，加入到一定pH 40mL的磷酸盐缓冲溶液中磁力搅拌12h后溶解，再加入一定量的1
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乙基
‑3‑
二甲基氨基丙基
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碳酰二亚胺盐酸盐和N
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羟基琥珀酰亚胺以活化透明质酸钠，在37℃下反应15min，将一定量步骤b制备得到的阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅加入到活化后的透明质酸钠溶液中，磁力搅拌1h后加入一定量的胱胺，反应12h后将样品冷冻干燥48h，将干燥后的样品充分研磨得到阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠；
[0022]d、制备氧化羧甲基纤维素钠：称取一定量的羧甲基纤维素钠在100mL超纯水中溶解12h，加入一定量的高碘酸钠，将该溶液在避光条件下连续搅拌24h，然后添加乙二醇搅拌2h后终止反应，将产物置于透析袋放到去离子水中纯化3天，在
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45℃下冷冻干燥48h即得氧化羧甲基纤维素钠；
[0023]e、制备阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠/甲氨蝶呤/壳聚糖/氧化羧甲基纤维素钠双药物控释系统：将步骤d制备的一定量的氧化羧甲基纤维素钠溶解于一定浓度的甲氨蝶呤溶液中，再加入一定量已制备的阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠，待其分散均匀后，加入一定量的壳聚糖和一定体积的冰醋酸，在
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45℃下通过冷冻干燥48h后，制备了阿糖胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统，其特征在于，所述双药物控释系统采用介孔二氧化硅构建，以透明质酸钠作为门控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中负载有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅与壳聚糖、羧甲基纤维素钠形成凝胶体系，所述凝胶体系中负载有甲氨蝶呤。2.根据权利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将氨基化的介孔二氧化硅加入到阿糖胞苷溶液中，磁力搅拌后离心分离，得到阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅；将阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅加入到活化后的透明质酸钠溶液中，磁力搅拌后加入胱胺，反应后冷冻干燥、充分研磨，得到阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠；将羧甲基纤维素钠采用高碘酸钠氧化，得到氧化羧甲基纤维素钠，将氧化羧甲基纤维素钠溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠，待其分散均匀后，加入壳聚糖和冰醋酸，冷冻干燥后得到双药物控释系统。3.根据权利要求2所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，氨基化的介孔二氧化硅制备过程中，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂。4.根据权利要求2所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，氨基化的介孔二氧化硅制备方法为：将十六烷基三甲基溴化铵加入到氨水、去离子水和乙醇的混合溶液中，将混合溶液机械搅拌30分钟，随后将正硅酸乙酯和3
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氨丙基三乙氧基硅烷先后逐滴加入到连续搅拌的溶液中，反应6小时后，将沉淀物离心分离，并用去离子水和无水乙醇反复洗涤后干燥，将干燥后的固体放入到无水甲醇和盐酸的混合溶液中75℃下回流24h以除去模板...
【专利技术属性】
技术研发人员：孔泳，李尚基，康静，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：
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